白银4-叔丁基环己醇作为皮肤刺激缓解剂的组合物的制作方法

专利名称：包含反式-叔丁基环己醇作为皮肤刺激缓解剂的组合物的制作方法
包含反式-叔丁基环己醇作为皮肤刺激缓解剂的组合物本发明主要涉及反式-4-叔丁基环己醇作为皮肤刺激缓解(舒缓)剂的用途以及包含反式-4-叔丁基环己醇作为皮肤刺激缓解剂的具有皮肤刺激缓解(舒缓)作用的组合物(制剂)和产品。
本发明还涉及一种用于治疗皮肤刺激和/或疼痛病症的药剂(药物组合物)以及这样的制剂或这样的药剂出于医学和/或非医学特别是化妆品目的用于预防(防止)皮肤刺激和/或治疗皮肤刺激的用途。在一些受试者中，尤其是在具有敏感皮肤的人中，某些物质可能导致皮肤过敏，如果这样的物质施用于皮肤上，尤其是脸上，所述皮肤过敏将以刺痛作用或烧灼感被察觉到。
化妆品领域中使用的这类物质的实例有皮肤美白剂、皮肤黝黑剂、抗菌剂、祛屑剂、抗痤疮齐U、抗皮肤老化的化合物、乳化剂、洗涤剂、除臭剂、止汗剂、暖肤剂、脱毛剂、研磨剂、溶脂剂 (anti-cellulite agent)或某些类别的化合物，例如酚衍生物或α-羟基酸。
因此，本发明还涉及一种制备具有皮肤刺激缓解作用的制剂或药剂(药物组合物)的方法、一种预防(防止)皮肤刺激的化妆品或治疗方法、一种治疗皮肤刺激的化妆品或治疗方法、一种预防皮肤刺激作用的方法和一种缓解、消除或抑制能引起皮肤刺激的物质或物质混合物的皮肤刺激作用的方法。在化妆品和制药工业中，持续需要具有皮肤刺激缓解作用的物剂。皮肤，特别是表皮，作为人有机体的屏障器官，在特定程度上受到外界影响。许多内因(例如遗传倾向性)和外因(例如皮肤屏障受损、UV光的作用、诱导刺激或过敏症的物质)可能引起皮肤刺激。就本发明而论，皮肤刺激应理解为指在人中诱导感觉不适的任何皮肤变化和/或以干燥、发红和/或发炎的皮肤症状为特征。这里的术语感觉不适还包括诸如疼痛的状态。具体而言，皮肤刺激可包括现象学上不同的皮肤状态脆弱皮肤(delicate skin)、敏感皮肤(包括敏感头皮)、易受伤皮肤、遗传过敏性皮肤、受刺激的皮肤或发炎的皮肤，在各种情况下以皮肤发红即所谓的红斑为较严重。“脆弱皮肤”的问题影响着越来越多的成年人和儿童。
据推测，现高达50%的人群具有脆弱皮肤。敏感皮肤是最常见的烦扰人的皮肤病症之一并可能对生活质量有大的影响。据报道，自称为敏感皮肤的人在EU、USA和日本有约50%，在中国有约36%。具有敏感皮肤的人例如会观察到面部不适，伴烧灼、刺痛等类似皮肤感觉。敏感皮肤可能由温度、风的快速改变或由一些化妆品引起。很明显，这是一种神经学现象而与过敏超敏反应或遗传过敏性皮炎无关。具有敏感皮肤的人常常表现出皮肤神经上的TRPVl受体密度增高并常常观察到对辣椒素较高的敏感性(其随年龄增长因皮肤神经分布的减少而降低)。脆弱皮肤描述的是对刺激物的刺激阈值低的皮肤，例如高反应性和耐受性差的皮肤以及遗传过敏性皮肤。在具有脆弱、敏感或易受伤皮肤的人的情况下，可以观察到称为 “刺痛”(“刺痛”=受伤、烧灼、疼痛)的现象。与术语“刺痛”或“敏感皮肤”相联系的典型不良现象有皮肤发红、麻刺、扎、皮肤紧绷和皮肤烧灼。其可能由刺激性的环境条件例如按摩、表面活性剂的作用、天气(如热、冷、干燥以及湿热)的影响、热辐射和UV辐射(例如来自太阳的)或心理应激引起。“敏感”头皮的特征同样是皮肤发红、麻刺、扎、烧灼。触发因素有例如皂、香波或其他头发护理组合物、表面活性剂、石灰浓度高的硬水和/或机械应力。头皮的红斑和皮脂分泌过多(皮脂过度分泌)及头皮屑常常与所述现象有关。在约10-20 %的工业国人口中，观察到遗传性过敏症呈增长趋势。遗传性过敏症是皮肤和粘膜对环境物质的一种超敏反应，是家族性的，对来自自然环境的物质更易于发生速发型超敏反应(变应性)。遗传性过敏症被认为是遗传性的。遗传性过敏症可以自身表现为遗传过敏性皮炎。在这种情况下，皮肤屏障受损且皮肤常常发炎。太阳光或人工辐射的紫外部分对皮肤的红斑作用广为人知。虽然波长小于 290nm(所谓的UVC区)的射线被地球大气层中的臭氧层所吸收，但在^Onm到320nm范围内(所谓的UVB区)的射线将导致红斑、轻度的晒斑或甚至或多或少严重的灼伤。红斑状皮肤症状还作为某些皮肤病或皮肤异常情况的伴发症状发生。例如，粉刺症状的典型皮疹在或多或少的程度上有规律地变红并损害感染者的安宁，甚至在轻微的情况也是如此。
在婴幼儿、更加是婴儿的尿布区域，红斑也以较高程度发生(尿布皮炎)。失禁，一种尤其是在老年期以较高程度发生的病症，也常常因连续暴露于湿气和刺激物而伴随红斑和皮肤的发红(失禁皮炎)。在所提及的技术领域中确实已采用大量具有皮肤刺激缓解作用的活性化合物，但仍然需要继续寻求替代物。就本发明而论，皮肤刺激缓解作用应理解为指皮肤刺激特别是上述皮肤症状的缓和、缓解、消除或防止。这里的皮肤刺激缓解作用尤其基于皮肤的舒缓、 炎症的抑制和/或发红的减轻。
在本文中，术语“皮肤”还包含术语“粘膜”。然而，在替代剂的找寻中应记住，所用物质必须是毒物学可接受的、皮肤能很好地耐受且稳定(特别是在常规的化妆品和/或药物制剂中)，应具有尽可能轻的固有气味和尽可能轻的固有颜色且其制备成本必须低廉。鉴于对天然活性化合物的坚持不懈的趋势，特别是要寻求天然来源特别是植物来源的新型活性化合物。本领域技术人员已经设法解决皮肤刺激问题并已描述了例如没药醇和生姜(姜) 提取物的皮肤刺激缓解性能。WO 2007/04M72披露，生姜提取物或生姜提取物中所含化合物与没药醇的混合物比单独使用的组分具有显著改善的、协同的皮肤刺激缓解作用。辣椒素是瞬时受体电位Vl (TRPV1，辣椒素受体，VRl)的天然激动剂。TRPVl表达在中枢神经元和周围神经元上。不同类型的刺激如低pH(<5. 9)、热毒(>42°0、大麻素 /endovanilloid花生四烯酸乙醇胺、白细胞三烯B4和外源辣椒素将活化该受体。因此，在例如施用辣椒素后，TRPVl将被刺激为传递烧灼痛或烧灼瘙痒。此外，TRPVl受体可被舒缓激肽和前列腺素以及被神经生长因子敏化而降低活化阈值并助长疼痛的诱发。由于TRPVl 的感官作用(烧灼痛、烧灼瘙痒)，故可以推测敏感皮肤中涉及到TRPVl。TRPVl还表达在许多非神经元细胞中，其中有角化细胞、分化的皮脂腺细胞、毛囊细胞、汗腺管、排泄汗腺的分泌部、肥大细胞和3T3-L1-前成脂肪细胞以及成纤维细胞。 角化细胞中通过辣椒素或热的TRPVl活化将分别引起炎症介质如PGE2(前列腺素E2)和 IL-8(白细胞间介素-8)的释放及基质金属蛋白酶如MMP-I的诱导。

在本发明的上下文中，“拮抗活性”指TRPVl相关生物活性的药物和/或化妆品活性抑制。拮抗有效量指足以调制并优选减少至少约30%、更优选减少至少50%、最优选减少至少80%的TRPVl受体活性的量，优选如实施例1. 1中所述测定。本发明的一个目的因此是提供一种具有优选改进的皮肤刺激缓解作用的组分以特别是缓解或减轻刺痛、烧灼、麻刺、瘙痒和皮肤紧绷中的一种或更多种皮肤感觉。此目的通过使用反式-4-叔丁基环己醇作为皮肤刺激缓解剂达到，以特别是a)缓解或减轻刺痛、烧灼、麻刺、瘙痒和皮肤紧绷中的一种或更多种人皮肤感觉，b)作为TRPVl拮抗剂，或c)制备用于治疗或防止皮肤刺激的化妆品或药物组合物。根据本发明使用的反式-4-叔丁基环己醇还可作为药剂(药物组合物)的一部分施用，尤其是用于治疗辣椒素受体TRPVl所介导的疼痛病症。
在本发明的上下文中，术语“反式-4-叔丁基环己醇”包括下式所代表的(+)_反式-4-叔丁基环己醇、(_)-反式-4-叔丁基环己醇及其混合物。

OHOH特别地，术语“反式-4-叔丁基环己醇”包括(+)_反式和(-)_反式4-叔丁基环己醇的外消旋混合物。本发明还涉及具有皮肤刺激缓解作用的(优选局部)化妆品组合物，所述组合物包含如下组分或由如下组分组成a)占组合物总重量的0. 1-4. 5重量％、优选0. 25-4. 0重量％、更优选0. 375-3. 0重量％、甚至更优选0. 5-2. 5重量％、最优选0. 6-2重量％的反式-4-叔丁基环己醇或者其化妆品或药学可接受的盐，特别是Na+、K+、NH4 Mg2+或Ca2+盐，和b) 一种或更多种化妆品可接受的载体，优选不同于水或乙醇的化妆品可接受的载体。反式-4-叔丁基环己醇的重量百分数应理解为指相应(+)和(_)异构体的总和， 如果如此存在的话。因此，举例来说，如果不存在(_)异构体，则所述重量百分数指(+)异构体，而如果两种异构体均存在，则指两种异构体的总量。根据本发明的组合物，特别是局部化妆品组合物，特别适于缓解皮肤刺激，特别是舒缓皮肤和/或缓解或减轻刺痛、烧灼、麻刺、瘙痒和皮肤紧绷中的一种或更多种皮肤感觉，更特别是缓解或减轻刺痛和烧灼。
本发明的上下文中使用的化合物反式-4-叔丁基环己醇本身是本领域已知的。
US 2，927，127披露，对叔丁基苯酚用Ni催化剂的氢化产生顺式异构体比例为约 30%、反式异构体比例为约70%的对叔丁基环己醇。US2，927，127还披露，对叔丁基苯酚用 I h/C作为催化剂在乙醇中的氢化产生含87. 5%的顺式异构体的对叔丁基环己醇，其随后8通过与乙酸酐反应转化为相应的乙酸酯。
US 5，160，498描述了对叔丁基苯酚或对叔丁基环己酮用BF3-改性1 催化剂在溶剂如环己烷或四氢呋喃中的氢化以产生含超过80%的顺式异构体的对叔丁基环己醇。
EP 0 755 910涉及一种通过对叔丁基苯酚的氢化制备主要含顺式异构体的4_叔丁基环己醇的方法。
根据EP 0 755 910，氢化可在各种溶剂中进行，例如提及了链烷烃、环状烷烃、非环状醚或醇如乙醇、异丙醇或4-甲基-2-戊醇。
JP 61-263944A披露了通过向四正丁基硫酸氢铵、4-叔丁基环己醇(顺式反式比率= 72)、正己烷和50重量％的NaOH水溶液的混合物中加入烯丙基溴制备1-烯丙氧基-4-叔丁基环己烷。高度纯净的反式一4-叔丁基环己醇可如Organic Syntheses Collective Volume 5,175-178, Wiley,New York, 1973中所述通过对叔丁基环己酮用LiAlH4和AlCl3的还原获得。在石油醚中重结晶产生基本纯净的反式-4-叔丁基环己醇(纯度> 99重量％ )。
根据J. Am. Chem. Soc. 1955，77，5562-5578，纯净的4-叔丁基环己醇反式异构体还可通过4-叔丁基环己醇异构体的市售混合物经由邻苯二甲酸反复结晶、然后通过相应的纯净反式酯与氢氧化钠在水中皂化、随后用戊烷萃取获得。纯净的4-叔丁基环己醇反式异构体还通过在活性氧化铝上自反式异构体含量为约61%的4-叔丁基环己醇混合物开始层析获得。JP 08-0U620-A描述了 4_叔丁基环己醇(顺式反式比率=25 75)通过例如在甲苯中于钛酸酯催化剂(例如钛酸四丁酯)的存在下与新戊酸甲酯或苯甲酸甲酯的酯交换向酯优选新戊酸酯或苯甲酸酯的转化。随后通过结晶获得4-叔丁基环己醇酯。US 2，582，743述及，对叔丁基环己醇具有发霉的樟脑样气味。未给出关于顺式异构体和/或反式异构体比例的信息。US 5，858，958提及，对叔丁基环己醇是一种已知的香料成分，由于其不太优雅的樟脑特有的香韵，故其没有很普遍地用于制香(perfumery)中。Steffen Arctander 在"Perfume and Flavor Chemicals，，，民营出版社， Montclair,N. J.，1969条目433中描述，由于具有特别干的、木头般的樟脑特有气味以及皮革样的后韵，故4-叔丁基环己醇可用在人造广藿香油中以及为皂用香味剂提供强度、扩散性和辐射性。未给出关于顺式和/或反式异构体比率的信息。当用作市售(香味剂)材料时，4-叔丁基环己醇基本上由重量比在约68 32到约73 27范围内的反式异构体和顺式异构体组成。GB 1，580，184披露了一种广藿香基形式的香味剂混合物，其包含约4. 9重量％的对叔丁基环己醇。
未给出关于其中所用对叔丁基环己醇的顺式和/或反式异构体含量的信肩、οUS 6，566，562在具有天然广藿香特性的芳香油中以3. 25重量％的水平使用对叔丁基环己醇。未给出关于其中所用对叔丁基环己醇的顺式和/或反式异构体含量的信息。WO 2008/1172M描述了一种包含量为12.94重量％的对叔丁基环己醇的广藿香类型的加香组合物。所述加香组合物含占所述加香组合物总重量的7. 09重量％的水平的二丙二醇。
未给出关于其中所用对叔丁基环己醇的顺式和/或反式异构体含量的信息。US 5，858，958涉及4_叔丁基环己醇在清洁或化妆品产品中用作抗氧化剂特别是用作抗氧化的稳定剂的用途。当4-叔丁基环己醇与生育酚(α-或Y-)、柠檬酸、抗坏血酸或酒石酸或它们的酯组合时，观察到改进的抗氧化结果。在所指出的皮肤化妆品或头发清洁组合物中，优选的量为0. 05-0. 5重量％，在香料组合物中，优选的量为0. 5-50重量％，两种情况均基于组合物的总重量计。实施例披露了 4-叔丁基环己醇含量为0. 1-0. 2重量％ 的化妆品如皂、香波和多功能清洁剂。其中还披露了一种包含10重量％的对叔丁基环己醇的芳香油，所述芳香油以使得4-叔丁基环己醇在最终的皂中占0. 15-0. 2重量％的量引入皂基中。但US 5，858，958完全未记载其中所用的4-叔丁基环己醇的顺式和/或反式异构体含量。
优选根据本发明的包含反式-4-叔丁基环己醇或其化妆品或药学可接受的盐的 (局部)制剂适于局部施用在人皮肤上，优选用于施用在头部区域中。特别地，用于施用在头部区域中的化妆品制剂为，当适当地施用于皮肤时甚至可能与口腔接触的那些，例如用于面部区域的清洁用化妆品或护理组合物、面霜或露或软膏、 防晒组合物、唇膏或其他唇部化妆品或唇部护理组合物。本发明的上下文中的“皮肤有效量”指有效缓解或减轻人皮肤的皮肤刺激和/或避免人皮肤的皮肤刺激的量，特别是在刺痛、烧灼、麻刺、瘙痒和紧绷中的一种或更多种皮肤感觉方面。在本发明的一个实施方案中，(局部)制剂常规地包含一种或更多种能引起人皮肤的皮肤刺激、特别是刺痛、烧灼、麻刺、瘙痒和皮肤紧绷中的一种或更多种皮肤感觉的物质。本发明还提供了一种优选用以治疗皮肤刺激和/或用以治疗疼痛病症的药剂(药物组合物)，其包含具有刺激缓解和/或疼痛缓解作用的量的反式-4-叔丁基环己醇。这样的药剂可用在人医学领域中，对抗很多疼痛和疾病，例如荨麻疹、接触性皮炎、遗传性过敏症和通常所有炎性过程，包括牙齿和齿龈炎症，例如牙周病。分别试验外消旋4-叔丁基环己醇的纯净顺式异构体和纯净反式异构体的TRPVl 拮抗作用，并平行地施用辣椒素作为激动剂。已发现，纯净的反式异构体比顺式和反式异构体的50/50混合物具有显著较高的活性，而纯净的顺式异构体无活性。在获得本发明的过程中，以预孵育模式分别试验了 4-叔丁基环己醇的纯净顺式和反式异构体，相应的异构体在添加激动剂辣椒素之前10分钟施用。该实验也示出了反式-4-叔丁基环己醇的强活性，在这里，顺式异构体同样无活性。基于这些结果及下面实施例1. 2中汇总的体内数据，本发明人推断，反式-4-叔丁基环己醇在体外以及体内是非常有效的高度特异性的TRPVl拮抗剂。
此外，仅4-叔丁基环己醇的反式异构体表现为是生物活性的TRPVl拮抗异构体。此外，顺式异构体具有明显的、令人不愉悦的土味，该土味明显比反式异构体的强，在未加香的化妆品组合物中，其在1重量％的剂量下可明显察觉到。该气味使得顺式异构体较不适于以较高剂量、特别是以高于化妆品组合物总重量的0. 3重量％的用量用于 (局部)化妆品制剂。还已发现，反式异构体仅具有微弱的气味，在未加香的化妆品组合物中，其在1重量％的剂量下不可察觉或仅可略微察觉。因此，在根据本发明的优选组合物中，反式-4-叔丁基环己醇(即所有相应的反式异构体的总和)与顺式-4-叔丁基环己醇(即所有相应的顺式异构体的总和)(如果存在的话)的重量比为75 25或更高，优选高于80 20，更优选高于90 10，最优选高于 9 5 · 5 ο本发明人还观察到，反式-4-叔丁基环己醇在20°C下为具有明显升华行为的固体。此外，其具有从(局部)化妆品组合物和产品(重)结晶出来的趋势，特别是在0.5重量％和以上的用量时。这使得反式-4-叔丁基环己醇相当难以操作和贮存，特别是在(局部)化妆品组合物和产品中，特别是以占制剂或产品的总重量的10重量％或更高的量包含水或者包含水相和油相(例如0/W或W/0乳液)的那些。不希望受理论束缚，但本发明人推测，下面提及的化妆品可接受的载体和香味剂材料(特别是具有较高Clog P值的那些)的组合将降低反式-4-叔丁基环己醇的蒸气压并因此改善反式-4-叔丁基环己醇的升华行为。这些化妆品可接受的载体和香味剂材料因此“截留”并保持反式-4-叔丁基环己醇于(局部)化妆品组合物和产品内。此外本发明人还发现，所提及的(优选的)化妆品可接受的载体和香味剂材料 (特别是具有较高Clog P值的那些)将改善或甚至避免反式-4-叔丁基环己醇从(局部) 化妆品组合物(重)结晶出来的趋势。发现根据本发明的包含所提及的(优选的)化妆品可接受的载体和香味剂材料 (特别是具有较高Clog P值的那些)的优选制剂和产品具有改进的稳定性(在反式-4-叔丁基环己醇的升华和/或(重)结晶性方面)，特别是在(局部)化妆品组合物和产品中， 特别是包含水(优选在各种情况下以占组合物或产品总重量的10-95重量％、更优选25-90 重量％、甚至更优选40-90重量％的量)的那些，和在包含水相和油相(例如0/W或W/0乳液)的(局部)化妆品组合物和产品中。本发明因此还涉及包含或由如下组分组成的浓缩组合物-占组合物总重量的5-55重量％、优选15-40重量％的反式-4-叔丁基环己醇，-优选总量为7. 5重量％或更高、更优选至少12. 5重量％、甚至更优选25-95重量％、 最优选总量为至少40重量％、最优选总量为60-85重量％的一种或更多种二醇，优选具有 3-10个碳原子的链烷二醇，其优选选自1，2_丙二醇、2-甲基丙烷-1，3-二醇、1，2_ 丁二醇、 1，3-丁二醇、1，2-戊二醇、1，3-戊二醇、1，5-戊二醇、2，4_戊二醇、2-甲基戊烷-2，4-二醇、 1,2-己二醇、1，6-己二醇、1，2-辛二醇、二丙二醇，优选1，2-丁二醇、1，2-戊二醇和/或二丙二醇，其中任选并优选反式-4-叔丁基环己醇与顺式-4-叔丁基环己醇(如果存在的话) 的如上所述重量比为75 25或更高、优选高于80 20、更优选高于90 10、最优选高于 9 5 · 5 ο这些组合物易于处理并长时间稳定(甚至在约+10°C的较低温度下)，通常超过3 个月、优选超过6个月(在+5°C )，而无反式-4-叔丁基环己醇从这些组合物中结晶出来。根据本发明制备的包含一种或更多种具有3-10个碳原子的(链烷)二醇的这类组合物还可易于加工，特别是出于(局部)化妆品目的。本发明还涉及这样的浓缩组合物用于制备化妆品制剂或产品或用于制备药剂的用途。在本发明的另一优选实施方案中，所述一种或更多种化妆品可接受的载体b)选自(i) 一种或更多种二醇，优选具有3-10个碳原子的链烷二醇，优选选自1，2_丙二
11醇、2-甲基丙烷-1，3-二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，2-戊二醇、1，3-戊二醇、1，5-戊二醇、2，4-戊二醇、2-甲基戊烷-2，4- 二醇、1，2-己二醇、1，6-己二醇、1，2-辛二醇、二丙二醇，优选1，2- 丁二醇、1，2-戊二醇和/或二丙二醇，和/ 或(ii) Clog P值至少为4、优选至少为5、更优选至少为6的化妆品可接受的载体，优选选自组(ii-Ι)和/或(ii-幻和/或(ii-3)或其混合物，所述组由如下组分组成(ii-Ι)具有6-36个碳原子的酯，优选单酯、二酯或三酯，优选选自邻苯二甲酸二乙酯、2，6_萘二甲酸二乙基己酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、油酸异丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸异辛酯、硬脂酸异壬酯、异壬酸异壬酯、3，5，5_三甲基己酸3，5，5_三甲基己酯、异壬酸2-乙基己酯、3，5，5-三甲基己酸2-乙基己酯、2-乙基己酸2-乙基己酯、棕榈酸2-乙基己酯、月桂酸2-乙基己酯、硬脂酸2-己基癸酯、乙基己酸鲸蜡硬脂醇酯、庚酸硬脂醇酯、辛酸硬脂醇酯、2-辛基十二醇棕榈酸酯、油酸油醇酯、芥酸油醇酯、油酸瓢儿菜醇酯、芥酸瓢儿菜醇酯、异硬脂酸2-乙基己酯、异壬酸异十三醇酯、椰油酸2-乙基己酯、苯甲酸C12_15-烷基酯、棕榈酸鲸蜡醇酯、柠檬酸三乙酯、三醋精(三乙酰柠檬酸酯)、苯甲酸苄酯、乙酸苄酯、植物油(优选橄榄油、向日葵油、豆油、花生油、菜籽油、杏仁油、棕榈油、椰子油、棕榈仁油)和甘油三酯，特别是硬脂酸甘油酯、三异壬酸甘油酯、月桂酸甘油酯或具有相同或不同WC6-Cltl脂肪酸基团的甘油三酯(所谓的中链甘油三酯，特别是辛酸/癸酸甘油三酯如辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯)，和/或(ii-2)支化和非支化烷基或烯基醇，优选选自癸醇、癸烯醇、辛醇、辛烯醇、十二烷醇、十二烯醇、辛二烯醇、癸二烯醇、十二碳二烯醇、油醇、蓖麻油醇、瓢儿菜醇、硬脂醇、异硬脂醇、鲸蜡醇、月桂醇、肉豆蔻醇、花生醇、亚油醇、亚麻醇、己基癸醇、辛基十二烷醇(特别是2-辛基-1-十二烷醇)、鲸蜡硬脂醇和山嵛醇，和/或(ii-3)具有6-M个碳原子的支化和非支化烃和蜡、环状或线形硅油和二烷基醚， 优选选自霍霍巴油、异二十烷、二辛基醚、矿物油、矿脂、角鲨烷、角鲨烯、环聚甲基硅氧烷、 十甲基环五硅氧烷、十一甲基环三硅氧烷、聚二甲基硅氧烷和聚(甲基-苯基)硅氧烷，其中，任选并优选反式-4-叔丁基环己醇与顺式-4-叔丁基环己醇(如果存在的话)的如上所述重量比为75 25或更高、优选高于80 20、更优选高于90 10、最优选高于95 5。Clog P值(也称log Pow)是物质或材料在1-辛醇与水之间的分配系数的十进对数。化学领域中众所周知，Clog P值为计算值，代表物质或材料对于在辛醇和水之间分配所具有的相对亲和性。Clog P值可如W02008/114189中所述和所引用的获得或算出。根据本发明的包含一种或更多种化妆品可接受的载体b)的这类优选组合物或产品易于处理并长时间稳定，通常超过3个月、优选超过6个月，而无反式-4-叔丁基环己醇从这些组合物结晶出来，这在以占制剂或产品的总重量的10重量％或更高的量包含水或者包含水相和油相(特别是例如0/W或W/0类型的乳液)的(化妆品)组合物或(化妆品)产品中特别重要。这些组合物还易于加工，特别是出于(局部)化妆品目的。根据本发明的组合物和产品有利地包含在各种情况下总量占组合物或产品的总重量的5-70重量％、优选7. 5-60重量％、更优选10-50重量％、甚至更优选10_40重量％的一种或更多种(优选的)化妆品可接受的载体b)。还发现，在各种情况下以占组合物或产品的总重量计，当-如果反式-4-叔丁基环己醇的量为约0.25重量％到0. 5重量％，所述一种或更多种(优选的)化妆品可接受的载体b)以10重量％或更高的总量存在，和-如果反式-4-叔丁基环己醇的量为高于0.5重量％到约1. 0重量％，所述一种或更多种(优选的)化妆品可接受的载体b)以15重量％或更高(优选高达30重量％ )的总量存在，-如果反式-4-叔丁基环己醇的量为高于1.0重量％到约2.0重量％，所述一种或更多种(优选的)化妆品可接受的载体b)以20重量％或更高(优选高达35重量％)的总量存在，根据本发明的组合物和产品(特别是含水量高于乳液总重量的40重量％的乳液) 具有改进的贮存稳定性(超过3个月、通常超过5个月)而无反式-4-叔丁基环己醇从这些组合物和产品(重)结晶出来。在一些优选的实施方案中，根据本发明的组合物和产品以占组合物或产品的总重量的高达98重量％、优选10-95重量％、更优选25-90重量％的量包含水。在另一优选的实施方案中，根据本发明的组合物或产品还包含一种或更多种优选 Clog P值至少为3、优选至少为4、更优选至少为5的香味剂材料。适合的香味剂材料在 S. Arctander,Perfume and Flavor Chemicals,第 I 禾口 II 卷，Montclair,N. J. ,1969(自费出版)或 H. Surburg and J. Panten, Common Fragrance and Flavor Materials,第 5 版， Wiley-VCH, Weinheim 2006中有提及，特别是US 2008/0070825中明确提及的那些。根据本发明的组合物和产品有利地包含总量占组合物或产品的总重量的0. 1-5 重量％、优选0. 2-4重量％、更优选0. 25-3重量％、甚至更优选0. 3-2. 5重量％的一种或更多种(优选的)香味剂材料。在又一优选的实施方案中，根据本发明的组合物或产品还包含一种或更多种沸点为250°C或更高(在1013mbar下)的香味剂材料。沸点为250°C或更高(在1013mbar下) 的香味剂材料的总量优选占根据本发明的组合物或产品中存在的香味剂材料的总量的至少10重量％、更优选至少20重量％。更优选在1013mbar下沸点优选为250°C或更高的香味剂材料选自(这里，有时给出了标准的工业产品名和各公司的注册商标)α -戊基肉桂醛、α -己基肉桂醛、异丁酸2_苯氧基乙酯(Wienirat)、二氢茉莉酮酸甲酯[优选顺式异构体含量> 60重量％ (Hedione, HedioneHC) ]、4，6，6，7，8，8_六甲基-1，3，4，6，7，8-六氢环戊[g]苯并吡喃(feilaxolide)、水杨酸苄酯、2-甲基-3-(4-叔丁基苯基)丙醛(Lilial)、4，7-桥亚甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-5-茚基乙酸酯和/或 4，7-桥亚甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-6-茚基乙酸酯(Herbaf lorat)、乙酸苏合香酯(乙酸I-苯乙酯)、八氢-2，3，8，8-四甲基-2-萘乙酮和/或2-乙酰基-1，2，3，4，6，7，8-八氢-2，3，8，8-四甲基萘(naphthaline) (Iso E Super)、水杨酸己酯、乙酸4-叔丁基环己酯 (Oryclon)、乙酸2-叔丁基环己酯(Agrumex HC)、α -紫罗兰酮(2，2，6-三甲基-2-环己烯-1-基)-3-丁烯-2-酮)、4_ (4-羟基-4-甲基戊基)-3-环己烯醛(Lyral)、(E)-和 /或(Z)-3-甲基环十五烯-5-酮(Muscenone)、15-环十五烯-11-内酯和/或15-环十五烯-12-内酯(Globalide)、15-环十五内酯(Macrolide)、1-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，6，8， 8-六甲基-2-萘基)乙酮CTonalide)、巴西酸乙二醇酯、2-乙基-4-(2，2，3-三甲基-3-环戊烯-1-基)-2-丁烯-1-醇(Sandranol)、α-檀香醇、2，2_二甲基-3-(3-甲基苯基)-丙醇(Majantol)、庚酸烯丙酯、4_甲基苯乙酮、(4aR, 5R，7aS，9R)-八氢-2，2，5，8，8，9a_六甲基-4H-4a，9-亚甲基奥并(5，6-d)-l，3-二氧杂环戊烯)(Ambrocenide)、特木倍醇(1-(2, 2，6_三甲基环己基)己-3-醇)、苄基丙酮、肉桂酸甲酯、3a，6，6，9a-四甲基十二氢萘并[2， Ι-b]呋喃(Ambroxid)。选自上面、在1013mbar下沸点优选为250°C或更高的香味剂材料的总量优选占根据本发明的组合物或产品中存在的香味剂材料的总量的至少10重量％、更优选至少20重量％。根据再一优选实施方案，与WO 2008/1172M大不相同，根据本发明的组合物或产品不含2，6，10，10-四甲基-1-氧杂螺[4. 5]癸烷-6-醇(CAS号65620-50-0)。根据本发明的组合物还有利地包含一种或更多种为皮肤提供益处的活性物，特别是其他皮肤刺激缓解或皮肤舒缓剂，优选选自适于化妆品和/或皮肤病学应用的抗炎剂、 生理清凉剂、减轻发痒的化合物和/或减轻发红的化合物。还优选的根据本发明的组合物包含选自如下的一种或更多种活性物(i)皮质类固醇类型的留体抗炎物质，特别是氢化可的松(hydrocortisone)、氢化可的松衍生物如氢化可的松17- 丁酸酯、地塞米松(dexamethasone)、磷酸地塞米松、甲基强的松龙(methylprednisolone)或可的松(cortisone)；禾口 / 或(ii)非甾体抗炎物质，特别是昔康类如吡罗昔康(piroxicam)或替诺昔康(tenoxicam)，水杨酸盐/酯如阿司匹林、水杨酰水杨酸(disalcid)、solprin或芬多沙(fendosal)，乙酸衍生物如双氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、 消炎痛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)或 clindanac,灭酸酯类(fenamate)如甲灭酸酯(mefenamic)、甲氯灭酸酯(meclofenamic)、氟灭酸酯 (flufenamic)或尼氟灭酸酯(niflumic)，丙酸衍生物如布洛芬(ibuprofen)、甲氧萘丙酸 (naproxen)或苯P恶洛芬(benoxaprofen)，吡唑类如保泰松(phenylbutazone)、羟基保泰丰公(oxyphenylbutazone)、febrazone 或阿扎丙宗(azapropazone)；禾口 / 或(iii)减轻发红和/或发痒的天然或天然存在的抗炎物质，特别是甘菊、芦荟、没药类(Commiphora species)、茜草类(Rubi a species)、柳树、柳草、燕麦、金盏花、山金车 (arnica)、金丝桃(St John's wort)、金银花、迷迭香、西番莲(Passif Iora incarnata)、金缕梅、姜或紫锥菊(Echinacea)的提取物或馏分；和/或(iv)纯物质，优选α-没药醇、芹菜素、芹菜素-7-葡糖苷、姜酚、姜烯酚、姜二醇、 脱氢姜二酮、姜酮酚(paradol)、天然燕麦蒽酰胺、非天然燕麦蒽酰胺(优选二氢燕麦蒽酰胺D)、乳香酸、植物留醇类、甘草甜素、甘草黄酮和甘草查尔酮A ；和/或(ν)皮肤护理剂，优选皮肤保湿调节剂或皮肤修复剂，优选选自乳酸钠、脲和衍生物、甘油、丙二醇、1，2_戊二醇、1，2_己二醇和1，2_辛二醇、胶原蛋白、弹性蛋白或透明质酸、二酰基己二酸酯、矿脂、尿刊酸、卵磷脂、尿囊素、泛醇、植三醇、番茄红素、(假_)神经酰胺类[优选神经酰胺2、羟丙基双棕榈酰胺ΜΕΑ、鲸蜡氧丙基甘油基甲氧丙基肉豆蔻酰胺、 N-(1-十六烷酰)-4-羟基-L-脯氨酸(1-十六烷基)酯、羟乙基棕榈氧基羟丙基棕榈酰胺]、鞘糖脂类、胆固醇、植物留醇类、壳聚糖、硫酸软骨素、羊毛脂、羊毛脂酯类、氨基酸、维生素E和衍生物(优选生育酚、醋酸生育酚)、α -羟基酸(优选柠檬酸、乳酸、苹果酸)及其衍生物、单糖、二糖和低聚糖(优选葡萄糖、半乳糖、果糖、甘露糖、左旋糖和乳糖)、多糖 (例如β-葡聚糖，特别是来自燕麦的1，3-1，4_β-葡聚糖)、α_羟基脂肪酸、三萜酸(例如桦木酸或乌索酸)和藻类提取物；和/或(vi)生理清凉剂，优选选自薄荷酮甘油缩酮(也称Frescolat :MGAFrescolat MGA)、乳酸薄荷酯(也称Freseolat ML,乳酸薄荷酯优选乳酸1-薄荷酯，特别是1-乳酸1-薄荷酯)、取代的薄荷基-3-羧酰胺(例如薄荷基-3-羧酸N-乙酰胺，也称WS-3 ； Na-(L-薄荷烷羰基)甘氨酸乙酯，也称WS-5)、2-异丙基-N-2，3-三甲基丁酰胺(也称 WS-23)、取代的环己烷羧酰胺、3-薄荷氧基丙烷-1，2- 二醇、碳酸2-羟乙基薄荷酯、碳酸
2-羟丙基薄荷酯、N-乙酰甘氨酸薄荷酯、异胡薄荷醇、羟基羧酸薄荷酯(例如3-羟基丁酸薄荷酯)、琥珀酸单薄荷酯、戊二酸单薄荷酯、2-巯基环癸酮、2-吡咯烷-5-酮羧酸薄荷酯、 2，3- 二羟基-对-薄荷烷、3，3，5-三甲基环己酮甘油酮缩醇、3，6- 二-和-三氧杂烷羧酸
3-薄荷酯、甲氧基乙酸3-薄荷酯和icilin。优选所述组合物包含一种或更多种选自如下的活性物(iii)甘菊、芦荟、燕麦、金盏花、山金车、金银花、迷迭香、金缕梅、姜或紫锥菊的提取物或馏分；和/或(iv) a -没药醇、姜酚、姜烯酚、姜二醇、脱氢姜二酮、姜酮酚、天然燕麦蒽酰胺、非天然燕麦蒽酰胺(优选二氢燕麦蒽酰胺D)、乳香酸、植物留醇类、甘草甜素和甘草查尔酮A ； 和/或(ν)脲、透明质酸、尿囊素、泛醇、羊毛脂、a -羟基酸(优选柠檬酸、乳酸)、维生素 E和衍生物(优选生育酚、醋酸生育酚)。当在本发明的上下文中使用没药醇时，其可以是天然或合成来源的，并优选 “α-没药醇”。优选所用没药醇通过合成制备或为天然的(-)-a-没药醇和/或合成的混合异构体α-没药醇。如果使用天然的(-)_ α-没药醇，其可作为精油或植物提取物或其馏分的组分采用，例如作为甘菊或Vanillosmopsis (特别是香子兰菊(Vanillosmopsis erythropappa)或Vanillosmopsis arborea)的油或提取物(的馏分)的组分采用。合成的α-没药醇可例如从Symrise以名称“Dragosantol”得到。在本发明的上下文中使用姜提取物的情况下，优选使用新鲜或干姜根的提取物， 其通过用甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氧化碳(CO2)、己烷、二氯甲烷、氯仿或其他溶剂或类似极性的溶剂混合物提取制得。提取物的特征在于，存在有效缓解皮肤刺激的量的组分如姜酚、姜烯酚、姜二醇、脱氢姜二酮和/或姜酮酚。本发明的制剂中其他抗刺激剂(一种或更多种非反式-4-叔丁基环己醇的化合物)的量优选占制剂总重量的0.0001-20重量％、特别优选0. 0001-10重量％、特别是 0. 001-5 重量 ％。
此外，根据本发明的制剂或者包含所述制剂的液体或固体制剂可还通过包囊进一步加工。根据本发明，根据本发明的制剂和/或包含所述制剂的液体或固体制剂用固体壳材料包囊，所述固体壳材料优选选自淀粉、降解或化学或物理改性淀粉(特别是糊精和麦芽糊精)、明胶、蜡材料、脂质体、阿拉伯树胶、琼脂、茄替胶、结冷胶、改性和未改性纤维素、15普鲁兰多糖、卡德兰多糖、角叉菜胶、藻酸、藻酸盐、果胶、菊粉、黄原胶及两种或更多种上述物质的混合物。根据本发明的化妆品、皮肤病学或治疗学产品可通过本身已知的常规方法将反式-4-叔丁基环己醇引入进(局部)化妆品、皮肤病学或治疗学产品中而制备，所述(局部)化妆品、皮肤病学或治疗学产品可具有常规的组成且除上述作用外还可用于治疗、护理和清洁皮肤或头发。根据本发明的组合物的优选使用领域有(优选局部)化妆品、皮肤病学或治疗学产品，其用作化妆品或皮肤病学光防护，用于治疗、护理和清洁皮肤和/或头发或用作装饰性化妆品中的彩妆产品。这样的产品可因此呈例如如下形式清洁组合物(例如皂、合成洗涤剂(syndet)、液体洗涤剂、淋浴和浴用配制品)；皮肤护理组合物，例如乳液(呈现为溶液、分散体、悬浮体；W/0、Ο/ff或多重乳液、PIT乳液、乳液泡沫、微乳液或纳米乳液、皮克林乳液类型的霜、露或奶，具体取决于制备方法和组分)、软膏、糊料、凝胶(包括水凝胶、水分散凝胶、油凝胶)、醇或水/醇溶液、油、调色剂、香脂、浆液、粉(例如扑面粉、爽身粉)、擦巾浸泡液、淡香水、科隆香水、香料、蜡(包括面膜、摩丝、棒、笔、滚珠、(泵式)喷剂、气溶胶 (起泡、不起泡、后起泡)呈现形式)；呈脚部护理组合物(包括角质溶解剂、除臭剂)、昆虫驱避组合物、防晒组合物、自晒黑组合物和/或晒后修复制剂形式的皮肤护理组合物(如上所述)；呈剃须组合物或须后护理组合物、脱毛组合物、头发护理组合物(例如香波(包括针对正常发质、油性发质、干性发质、倦怠(受损)发质的香波，二合一香波，去屑香波，婴儿香波，针对干性头皮的香波，浓缩香波)、调理剂、头发处理治疗剂、生发剂、发露、润丝、造型霜、润发脂、烫发和固定组合物；头发平顺组合物(拉直用组合物、松弛剂)、头发定型组合物、造型助剂(例如凝胶或蜡)；将头发染成金黄色(blonding)的组合物；头发着色组合物 (例如临时、直接吸附的，半永久性头发着色组合物，永久性头发着色组合物))形式的皮肤护理组合物；呈装饰性身体护理组合物形式的皮肤护理组合物，例如指甲护理组合物(指甲油和指甲油清除剂)、装饰性化妆品(例如粉、目艮睑膏、眼线笔、唇膏、染睫毛油)、彩妆、彩妆卸妆剂；呈除臭剂和/或止汗剂形式的皮肤护理组合物。
根据本发明的优选产品选自用于治疗、保护、护理和清洁皮肤和/或头发或用作彩妆产品、优选用作驻留型产品(意味着与洗去型产品相比，反式-4-叔丁基环己醇将在皮肤上停留较长时间以便其皮肤刺激缓解作用更明显)的化妆品产品，更优选呈或选自醇或水/醇溶液、分散体、悬浮体、乳液(优选W/0、Ο/ff或多重乳液、PIT乳液、乳液泡沫、微乳液或纳米乳液、皮克林乳液类型的霜、露或奶)、软膏、糊料、凝胶(优选水凝胶、水分散凝胶、油凝胶)、香脂、浆液、粉、擦巾、淡香水、科隆香水、香料、棒、滚珠、(泵式)喷剂、气溶胶、 驻留型皮肤护理组合物(优选面部护理组合物)、驻留型昆虫驱避组合物、防晒组合物、亮肤组合物、自晒黑组合物、晒后修复制剂、剃须后组合物、头发护理组合物(优选调理剂、发露、生发剂、造型霜、润发脂、造型助剂(优选凝胶或蜡))、装饰性化妆品组合物(优选扑面粉、眼睑膏、眼线笔、唇膏)、除臭剂和/或止汗剂组合物。本发明还涉及预防和/或治疗人皮肤刺激的化妆品或治疗学方法，所述方法包括步骤-提供反式-4-叔丁基环己醇或其化妆品或药学可接受的盐特别是Na+、K+、NH4 Mg2+或Ca2+盐，或提供根据本发明的组合物或药剂(药物组合物)，
-向未受刺激的(预防)或受刺激的(治疗)皮肤施用有效量的反式-4-叔丁基环己醇、所述组合物或所述药剂，-所述施用优选在所述皮肤上保留至少5分钟、更优选至少10分钟(“驻留型产品根据本发明的组合物和产品、特别是(局部)化妆品产品可有利地包含(除根据本发明使用的反式-4-叔丁基环己醇外)适合的辅助物质和添加剂，例如防腐剂，特别是US 2006/0089413中描述的那些；抗微生物剂，例如抗菌剂或处理酵母和霉菌的试剂，特别是WO 2005/123101中描述的那些；抗粉刺和皮脂减少剂，特别是TO 2008/046791中描述的那些；抗皮肤老化的化合物，特别是WO 2005/123101中描述的那些；去屑剂，特别是WO 2008/046795中描述的那些；抗刺激剂(抗炎剂、刺激防止剂、 刺激抑制剂)，特别是WO 2007/042472和US 2006/0089413中描述的那些；抗氧化剂，特别是WO 2005/123101中描述的那些；载体材料，特别是W02005/123101中描述的那些 ’螯合剂，特别是WO 2005/123101中描述的那些；除臭剂和止汗剂，特别是WO 2005/123101中描述的那些；水分调节剂(水分给予剂、补水物质、保湿物质)，特别是WO 2005/123101中描述的那些；渗透调节剂，特别是WO 2005/123101中描述的那些；相容性溶质，特别是WO 01/76572和WO 02/15868中描述的那些；蛋白质和蛋白质水解物，特别是WO 2005/123101 和TO 2008/46676中描述的那些；亮肤剂，特别是WO 2007/110415中描述的那些；皮肤黝黑剂，特别是WO 2006/045760中描述的那些；清凉剂，特别是WO 2005/123101中描述的那些；皮肤清凉剂，特别是WO 2005/123101中描述的那些；暖肤剂，特别是WO 2005/123101 中描述的那些；UV-吸收剂，特别是W02005/123101中描述的那些；UV滤光剂，特别是WO 2005/123101中描述的那些；根据WO 2005/107692的亚苄基-β - 二羰基化合物和根据 W02006/015954的α -苯甲酰-肉桂酸腈；昆虫驱避剂，特别是WO 2005/123101中描述的那些；植物部分、植物提取物，特别是WO 2005/123101中描述的那些；维生素，特别是 WO 2005/123101中描述的那些；乳化剂，特别是WO 2005/123101中描述的那些；胶凝剂， 特别是WO 2005/123101中描述的那些；油，特别是WO 2005/123101中描述的那些；蜡， 特别是WO 2005/123101中描述的那些；脂肪，特别是WO 2005/123101中描述的那些；磷脂，特别是WO 2005/123101中描述的那些；饱和脂肪酸和单-或多不饱和脂肪酸、α-羟基酸和多羟基脂肪酸、及饱和和/或不饱和支化和/或非支化链烷羧酸的酯，特别是WO 2005/123101中描述的那些；表面活性物质(表面活性剂)，特别是WO 2005/123101中描述的那些；包含胆固醇和/或脂肪酸和/或神经酰胺和/或假神经酰胺的皮肤修复剂，特别是TO 2006/053912中描述的那些；染料、着色剂和颜料，特别是W02005/123101中描述的那些；芳香化学品、香精和香味剂,特别是S.Arctander，Perfume and Flavor Chemicals, 民营出版社，Montclair, N. J. , 1969 禾口 Surburg, Panten, Common Fragrance and Flavor Materials，第 5 版，ffiley-VCH, Weinheim 2006 中描述的那些，优选 US 2008/0070825 中提及的那些；醇和多元醇，特别是WO 2005/123101中明确描述的那些；有机溶剂，特别是 WO 2005/123101中描述的那些；有机硅、硅油和有机硅衍生物，特别是WO 2008/046676中描述的那些；杀病毒齐 、研磨齐 、抗脂肪团齐 、收敛剂、消毒齐 、抗静电齐 、粘合齐 、缓冲剂、细胞刺激剂、清洁剂、护理剂、脱毛剂、软化剂、酶、精油，特别是US 2008/0070825中描述的那些；纤维、成膜剂、固定剂、成泡沫剂、泡沫稳定剂、防止起泡的物质、泡沫促进剂、胶凝剂、头发生长激活剂、头发生长抑制剂、头发护理剂、头发定型剂、头发拉直剂、头发平顺剂、漂白齐U、增强剂、去污剂、光学增白剂、浸渍剂、防污剂、减摩剂、润滑剂、乳浊剂、增塑剂、覆盖齐U、 抛光、光泽剂、聚合物，特别是WO 2008/046676中描述的那些；粉、肽、单_、二-或低聚糖、 重上油剂、研磨剂、皮肤舒缓剂、皮肤清洁剂、皮肤护理剂、皮肤愈合剂、皮肤保护剂、皮肤软化剂、皮肤平顺剂、营养剂、暖肤剂、稳定剂、洗涤剂、织物调理剂、悬浮剂、增稠剂、酵母提取物、藻或微藻提取物、动物提取物、液化剂、护色剂和电解质。根据本发明的(特别是局部)化妆品或药物产品可包含化妆品辅助物质和添加剂，例如这类制剂中常规使用的，例如防晒剂、防腐剂、杀细菌剂、杀真菌剂、杀病毒剂、清凉活性化合物、昆虫驱避剂(例如DEET、IR 3225)、植物提取物、植物部分、抗炎活性化合物、 加速伤口愈合的物质(例如壳多糖或壳聚糖及其衍生物)、成膜物质(例如聚乙烯吡咯烷酮或壳聚糖或其衍生物)、抗氧化剂、维生素、2-羟基羧酸(例如柠檬酸、苹果酸、L-、D-或 dl-乳酸)、皮肤着色剂(例如胡桃提取物或二羟基丙酮)、促进头发生长或抑制头发生长的活性化合物、皮肤护理组合物(例如胆固醇、神经酰胺、假神经酰胺)、软化、补水和/或保湿的物质、脂肪、油、饱和脂肪酸、单-或多不饱和脂肪酸、α -羟基酸、多羟基脂肪酸或其衍生物、蜡或化妆品或皮肤病学制剂的其他常规组分如醇、多元醇、聚合物、泡沫稳定剂、电解质、有机溶剂、螯合剂(例如乙二胺四乙酸和衍生物)的有机硅衍生物、去屑活性化合物 (例如甘宝素(climbazole)、酮康唑(ketoconazole)、吡啶酮乙醇胺盐、吡啶硫酮锌)、头发护理剂、香料、防止起泡的物质、染料、具有着色作用的颜料、增稠剂(优选二氧化硅、硅酸铝，例如膨润土)、多糖或其衍生物(例如透明质酸、瓜尔豆粉、黄原胶、羟丙基甲基纤维素或阿洛酮糖(allulose)衍生物)、特别优选聚丙烯酸酯(例如卡波姆(Carbopol)或聚氨酯)、表面活性物质和乳化剂。辅助物质和添加剂(除水外)通常可以占产品总重量的1-95重量％、优选5-70 重量％、更优选5-50重量％的量包含在根据本发明的产品中。本领域技术人员可通过简单的试验容易地确定各种情况下使用的化妆品或皮肤病学助剂、添加剂和香料的量，具体取决于特定产品的性质。根据本发明的产品优选含量占产品总重量的高达98重量％、优选10-95重量％、 更优选25-90重量％、甚至更优选40-90重量％的水。根据本发明的制剂还可包含抗氧化剂，适于或常用于化妆品和/或皮肤病学用途的所有抗氧化剂可能均可使用。抗氧化剂优选选自氨基酸(例如甘氨酸、组氨酸、酪氨酸、 色氨酸)及其衍生物，咪唑(例如尿刊酸)及其衍生物，肽(例如D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽)及其衍生物(例如鹅肌肽)，类胡萝卜素、胡萝卜素(例如α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、番茄红素)及其衍生物，绿原酸及其衍生物，脂酮酸及其衍生物(例如二氢脂酮酸)，硫代葡糖金、丙基硫氧嘧啶和其他硫醇(例如硫氧还蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺及其糖基、N-乙酰基、甲基、乙基、丙基、戊基、丁基和月桂基、棕榈酰基、油烯基、Y-亚油烯基、胆留醇基和甘油基酯)及其盐，硫代二丙酸二月桂酯、硫代二丙酸二硬脂酯、硫代二丙酸及其衍生物(酯、醚、肽、类脂物、核苷酸、核苷和盐)，(金属)螯合剂(例如α-羟基脂肪酸、棕榈酸、植酸、乳铁蛋白、α-羟基酸(例如柠檬酸、乳酸、苹果酸)、腐殖酸、胆汁酸、胆汁提取物、胆红素、胆绿素、EDTA、EGTA及其衍生物)、不饱和脂肪酸及其衍生物(例如γ-亚麻酸、亚油酸、油酸)，叶酸及其衍生物，泛醌和泛醇及其衍生物，维生素C和衍生物(例
18如抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸醋酸酯、抗坏血酸葡糖苷，例如6-0-酰基-2-0- α -D-吡喃葡萄糖基-L-抗坏血酸、6-0-酰基-2_0_ β -D-吡喃葡萄糖基-L-抗坏血酸、2-0- α -D-吡喃葡萄糖基-L-抗坏血酸或2-0- β -D-吡喃葡萄糖基_L_抗坏血酸)， 生育酚及其衍生物(例如维生素E醋酸酯)，维生素A及其衍生物(维生素A棕榈酸酯) 以及安息香树脂的苯甲酸松柏酯，芸香酸及其衍生物，α-葡糖基芦丁、槲皮素及其衍生物，迷迭香酸、鼠尾草酚、鼠尾草酸、白藜芦醇、咖啡酸及其衍生物，芥子酸及其衍生物，阿魏酸及其衍生物，呋喃亚甲基葡萄糖醇、姜黄素、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、降二氢愈创 (nordihydroguaiac)树脂酸、降二氢愈创木脂酸、三羟基丁酰苯、尿酸及其衍生物，甘露糖及其衍生物，超氧化物歧化酶，锌及其衍生物(例如&ι0、SiSO4),硒及其衍生物(例如蛋氨酸硒)，芪及其衍生物(例如氧化芪、反式-氧化芪)以及所提及的这些活性化合物的衍生物(盐、酯、醚、糖、核苷酸、核苷、肽和类脂物)或来自植物如绿茶、南非国宝茶(rooibos)、 野生蜂蜜茶、葡萄、迷迭香、鼠尾草、蜜蜂花(Melissa)、百里香、薰衣草、橄榄、燕麦、可可、银杏、人参、甘草、金银花、槐(Sophora)、葛根(Rieraria)、松(Pinus)、柑橘(Citrus)、油柑 (Phyllanthus emblica)或金丝桃( . John，s wort)的抗氧化活性提取物或部分。根据本发明的制剂中抗氧化剂(一种或更多种化合物)的量优选占制剂总重量的 0. 01-20重量％、特别优选0. 05-10重量％、特别是0. 2-5重量％。
根据本发明的制剂和产品还可包含生理温暖(温热)剂，在一些情况下，其为 TRPVl激动剂并因此为可能引起皮肤刺激的物质。这样的生理温暖剂优选选自香草醇正丁醚、香草醇正丙醚、香草醇异丙醚、香草醇异丁醚、香草醇正氨基醚、香草醇异戊醚、香草醇正己醚、香草醇甲醚、香草醇乙醚、姜酚、姜烯酚、姜油酮、辣椒素、二氢辣椒素、降二氢辣椒素、高辣椒素、高二氢辣椒素、异丙醇、异戊醇、苄醇、丁香酚、肉桂油、肉桂醛、及其混合物。
根据本发明的制剂有利地包含至少一种UVA滤光剂和/或至少一种UVB滤光剂和/或至少一种无机颜料。在这点上，制剂可呈各种形式，例如用于保护皮肤和头发免受紫外辐射的防晒制剂通常所采用的形式。其可因此形成例如溶液、油包水(W/0)类型或水包油(0/W)类型的乳液或多重乳液(例如水包油包水(W/0/W)类型的)、凝胶、水分散体、固体棒或此外气溶胶。在这点上，UV滤光剂物质的总量占制剂总重量的0. 01重量％到40重量％、优选 0. 1-10重量<%、特别是1.0-5. 0重量％。有利的UV滤光剂有例如对氨基苯甲酸、对氨基苯甲酸乙酯(25mol)乙氧基化物、对二甲基氨基苯甲酸2-乙基己酯、对氨基苯甲酸乙酯Omol)N-丙氧基化物、对氨基苯甲酸甘油酯、水杨酸高薄荷酯(水杨酸三甲环己酯)(Neo Heliopan hms)、水杨酸 2-乙基己酯(Neo Heliopan 0S)、三乙醇胺水杨酸酯、水杨酸4-异丙基苄酯、邻氨基苯甲酸薄荷酯(Neo Heliopan μα)、二异丙基肉桂酸乙酯、对甲氧基肉桂酸2-乙基己酯 (NeoHeliopan AV)、二异丙基肉桂酸甲酯、对甲氧基肉桂酸异戊酯(NeoHeliopan E 1000)、对甲氧基肉桂酸二乙醇胺盐、对甲氧基肉桂酸异丙酯、2-氰基-3，3- 二苯基丙烯酸 2-乙基己酯(Neo Heliopan 303)、2-氰基-3，3’ - 二苯基丙烯酸乙酯、2-苯基苯并咪唑磺酸和盐(Neo Heliopan Hydro)、3-(4’-三甲基铵)-亚苄基-2-莰酮甲基硫酸盐、对苯二亚甲基-二莰烷磺酸和盐(Mexoryl SX)、4-叔丁基-4’-甲氧基-二苯甲酰甲烷(阿伏苯宗)/ (Neo Heliopan 357)、β -咪唑-4 (5)-丙烯酸(尿刊酸)、2_羟基-4-甲氧基二苯甲酮(Neo Heliopan BB)、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸、二羟基-4-甲氧基二苯甲酮、2，4_ 二羟基二苯甲酮、四羟基二苯甲酮、2，2’ - 二羟基_4，4’ - 二甲氧基二苯甲酮、
2-羟基-4-正辛氧基二苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基-4’-甲基二苯甲酮、3-(4’ -硫代)亚苄基-2-莰酮和盐、3-(4’-甲基亚苄基)-d，1-樟脑(Neo Heliopan MBC)、3_亚苄基-d， 1-樟脑、4-异丙基二苯甲酰甲烷、2，4，6_三苯胺基-(对羰-2，-乙基己基-1，-氧)-1，3， 5-三嗪、亚苯基-双-苯并咪唑基-四磺酸二钠盐(Neo Heliopan AP)、2，2，-(ι，4-亚苯基)-双-(1H-苯并咪唑-4，6- 二磺酸)、单钠盐、N- [ (2和4) - [2-(氧代-3-亚冰片基) 甲基]苄基]丙烯酰胺聚合物、OH-苯并三唑-2-基)-4-甲基-6-(2-甲基-3(1，3，3，
3-四甲基-1-(三甲基甲硅烷基)-氧)-disil0Xyanyl)-丙基)苯酚(Mexoryl XL)、 4,4' -[(644-(1,1-二甲基)-氨基羰基-苯基氨基]-1，3，5-三嗪-2，4-二基)二亚氨基]-双_(苯甲酸2-乙基己酯)(UvaSOrb HEB)、2，2，-亚甲基-双-(642H-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚)(11110801^@ )、2，4-双44-(2-乙基己氧基)-2-羟基苯基]-1，3，5-三嗪、丙二酸亚苄酯-聚硅氧烷(Parsol SLX)、甘油乙基己酸酯二甲氧基肉桂酸酯、2，2’ - 二羟基_4，4’ - 二甲氧基二苯甲酮_5，5’ - 二磺酸钠、二丙二醇水杨酸酯、羟基甲氧基二苯甲酮-磺酸钠、4，4，，4-(1，3，5-三嗪-2，4，6_三基三亚氨基)-三苯甲酸三(2-乙基己酯)(Uvinul T150)、2，4-双-[K4- (2-乙基-己氧基)-2-羟基}-苯基]-6- 甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪(Tinosorb S)、2，4-双-[K4- (3-磺酸基)-2-羟基-丙氧基)-2-羟基}-苯基]-6- -甲氧基苯基)_1，3，5-三嗪钠盐、2，
4-双[{(3-(2-丙氧基)-2-羟基-丙氧基)-2-羟基}-苯基]-6- (4-甲氧基-苯基)-1， 3，5_三嗪、2，4_双[{4-(2-乙基己氧基)-2-羟基}-苯基]-644-(2-甲氧基乙基-羰基)-苯基氨基]-1，3，5-三嗪、2，4_双[{4-(3-(2-丙氧基)-2-羟基-丙氧基)-2-羟基}-苯基]-644-(2-乙基羧基)_苯基氨基]-1，3，5-三嗪、2，4_双[{4-(2-乙基己氧基)-2-羟基}-苯基]-6-(1-甲基-吡咯-2-基)-1，3，5_三嗪、2，4_双[{4-三-(三甲基甲硅烷氧基-甲硅烷基丙氧基)-2-羟基}_苯基]-6- -甲氧基苯基)-1，3，5_三嗪、 2，4_双[{4-(2”_甲基丙烯氧基)-2-羟基}-苯基]-6- -甲氧基苯基)-1，3，5_三嗪、 2，4-双-[{4-(1，，1，，1，，3，，5，，5，，5，-七甲基甲硅烷氧基-2”-甲基-丙氧基)_2_羟基}-苯基]-6- (4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪、2- (4- 二乙基氨基-2-羟基苯甲酰)-苯甲酸己酯(UvinufA Plus)和根据DE 100 55 940 ( = WO 02/38537)的茚满亚基化合物。
在这点上，特别适于组合的UV吸收剂有对氨基苯甲酸、3_(4’ -三甲基铵)_亚苄基-2-莰酮甲基硫酸盐、水杨酸高薄荷酯(NeoHeliopan HMS)、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮(NeoHeliopan BB)、2-苯基苯并咪唑磺酸(NeoHeliopan Hyd0)、对苯二亚甲基-二
莰烷磺酸和盐(Mexoryl sx)、4-叔丁基-4’-甲氧基-二苯甲酰甲烷(NeoHeliopan 357),3-(4'硫代)亚苄基-2-莰酮和盐、2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸2-乙基己酯 (Neo Heliopan 303)、N-[ O和4)-[2-(氧代-3-亚冰片基)甲基]苄基]丙烯酰胺
聚合物、对甲氧基肉桂酸2-乙基己酯(Neo Heliopan AV)、对氨基苯甲酸乙酯(25mol)乙氧基化物、对甲氧基肉桂酸异戊酯(NeoHeliopan E ιοοο)、2，4，6-三苯胺基-(对羰-2，-乙基己基-1，-氧)-1，3，5_三嗪(Uvinul T150)j2H-苯并三唑-2-基)-4-甲基-6-(2-甲基-3(1，3，3，3-四甲基-1-(三甲基甲硅烷基)_氧)-disil0Xyanyl)-丙基)苯酚(Mexoryl XL)、4，4’ -[(6<4-(1，1-二甲基)-氨基羰基-苯基氨基]-1， 3，5_三嗪_2，4_ 二基)二亚氨基]-双-(苯甲酸2_乙基己酯)(Uvasorb HEB)、 3-(4，-甲基亚苄基)-d，1-樟脑(NeoHeliopan MBC)、3-亚苄基樟脑、水杨酸2-乙基己酯(Neo Heliopan OS)、4- 二甲基氨基苯甲酸2-乙基己酯(Padimate 0)、羟基_4_甲氧基-二苯甲酮-5-磺酸和Na盐、2，2，-亚甲基-双-(6-QH-苯并三唑_2_基)-4-(1, 1，3，3-四甲基丁基)-苯酚)(Tinosorb Μ)、亚苯基-双-苯并咪唑基-四磺酸二钠盐 (Neo Heliopan ap)、2，4-双-[K4-(2-乙基-己氧基)-2-羟基}-苯基]-6-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪(Tinosorb S)、丙二酸亚苄酯-聚硅氧烷(Parsol slx)、邻氨基苯甲酸薄荷酯(Neo Heliopan μα)、2- (4- 二乙基氨基-2-羟基苯甲酰)-苯甲酸己酯 (Uvinul A Plus)和根据 DE 100 55 940 ( = WO 02/38537)的茚满亚基化合物。有利的无机防晒颜料为细分散金属氧化物和金属盐，例如二氧化钛、氧化锌 (ZnO)、铁氧化物(例如!^e2O3)、氧化铝(Al2O3)、铈氧化物(例如Ce2O3)、锰氧化物(例如 MnO)、氧化锆(&02)、氧化硅(SiO2)、相应金属的混合氧化物及这类氧化物的混合物、硫酸钡和硬脂酸锌。特别优选基于TiO2或氧化锌的颜料。在优选的实施方案中，颗粒的平均直径小于lOOnm，优选介于5-50nm之间，特别优选介于15-30nm之间。其可以具有球形形状，但也可采用具有椭球形状或以其他方式偏离球形的形状的那些颗粒。颜料还可呈表面经处理例如经亲水化或疏水化的形式。典型实例有包覆二氧化钛，例如二氧化钛T 805 (Degussa) 或Eusolex T2000 (Merck)，或包覆氧化锌，例如氧化锌NDM。在这点上，可能的疏水包覆剂尤其为硅氧烷，在此情况下，特别是三烷氧基辛基硅烷或聚二甲基硅氧烷。防晒组合物中优选采用所谓的微米或纳米颜料。优选采用锌微米或纳米颜料。成品化妆品或皮肤病学制剂中无机颜料、特别是疏水性无机颜料的总量有利地占制剂总重量的0. 1-30重量％、优选0. 1-10. O重量％、特别是0. 5-6. O重量％。
包含根据本发明的具有皮肤刺激缓解作用的制剂的根据本发明的化妆品制剂还可包含对抗皮肤老化和皱纹的活性化合物和活性化合物组合。根据本发明，适于或常用于化妆品和/或皮肤病学用途的对抗皮肤老化和皱纹的所有活性化合物均可在这里使用。在这点上，有利的对抗皮肤老化和皱纹的活性化合物有大豆蛋白质或蛋白质水解物、大豆异黄酮、水解米蛋白、水解榛仁蛋白、来自水解咖啡黄葵提取物的寡肽、小麦蛋白、葡聚糖 (例如来自燕麦)及其衍生物、糖蛋白、乌索酸及其盐、白桦脂醇、白桦脂酸及其盐、视黄醇、 棕榈酸视黄醇酯、没食子酸丙酯、早熟素、6-羟基-7-甲氧基-2，2- 二甲基-1 (2Η)-苯并吡喃、3，4- 二氢-6-羟基-7-甲氧基-2，2- 二甲基-1 (2Η)-苯并吡喃、肌酸或其他天然或合成的对抗皮肤老化和皱纹的活性化合物，后者可能也以来自植物例如绿茶、黑莓(Rubus fruticosus) Λ , Ιο (Sanguisorba officinalis) λ^^αΙ^ (Centella asiatica) λΜ^Μ^1 (Ribesnigrum)、西番莲(PassifIora incarnata)、方宠果岐子草(Filipendula ulmaria)、余甘子(Phyllmthus emblica)、委陵菜属(Potentilla species)、秋葵、藻、夜来香、石 榴、斗篷草(lady' s mantle)、迷迭香、鼠尾草、紫锥菊、桦木、苹果或大豆的提取物的形式使用。特别优选用作对抗皮肤老化的其他活性化合物的物质有葡聚糖和来自燕麦的1，3-1，4-连接-β -葡聚糖，特别优选黑莓提取物或小麦蛋白。根据本发明的制剂还可包含以化学或天然方式刺激皮肤和头发发暗或黝黑的活性化合物。由此获得基于协同效应的较快作用。在这点上特别优选的物质有酪氨酸酶底物或底物类似物(例如L-酪氨酸、L-DOPA或L- 二羟基苯丙氨酸)、酪氨酸酶活性或表达刺激剂(例如茶碱、咖啡因)、阿黑皮素原肽(例如ACTH、α-MSH)、其肽类似物及与黑素皮质素受体结合的其他物质、肽(例如Val-Gly-Val-Ala-Pro-Gly、Lys-Ile-Gly-Arg-Lys或 Leu-Ile-Gly-Lys)、嘌呤、嘧啶、叶酸、铜盐(例如葡糖酸铜、氯化铜或吡咯烷酮酸铜)、类黄酮、黄烷酮糖苷(例如柚皮苷和橙皮苷)、黑色素衍生物(例如Melasyn-100和Melar^e)、 二酰基甘油、脂族或环二醇、补骨脂素、前列腺素及其类似物、腺苷酸环化酶激活剂和促进黑素体向角化细胞中转运的化合物(例如丝氨酸蛋白酶或PAR-2受体激动剂)、来自菊 (Chrysanthemum)属或地榆(Sanguisorba)属植物和植物部分的提取物、胡桃提取物、胭脂树提取物、大黄提取物、赤藓酮糖和二羟基丙酮。根据本发明的制剂还可与亮肤活性化合物组合使用。根据本发明，适于或常用于化妆品和/或皮肤病学用途的所有亮肤活性化合物均可在这里使用。
在这方面有利的亮肤活性化合物有曲酸(5-羟基-2-羟甲基-4-吡喃酮)、曲酸衍生物(例如曲酸二棕榈酸酯)、熊果苷、抗坏血酸、抗坏血酸衍生物、氢醌、氢醌衍生物、间苯二酚、含硫分子(例如半胱氨酸)、α-羟基酸(例如柠檬酸、乳酸、苹果酸)及其衍生物、N-乙酰-酪氨酸和衍生物、 十一烯酰苯丙胺、葡糖酸、4-烷基间苯二酚、4-(1-苯乙基)_1，3-苯二酚、色酮衍生物(例如芦荟苦素)、类黄酮、百里酚衍生物、1-氨基乙基膦酸、硫脲衍生物、鞣花酸、烟酰胺、锌盐 (例如氯化锌或葡糖酸锌)、大叶崖柏素和衍生物、三萜(例如山楂酸)、固醇(例如麦角固醇)、苯并呋喃酮(例如洋川芎内酯(senkyimolide))、乙烯基和乙基愈创木酚、氧化氮合成抑制剂(例如L-硝基精氨酸及其衍生物)、2，7_二硝基吲唑或硫代瓜氨酸、金属螯合剂(例如α-羟基脂肪酸、棕榈酸、植酸、乳铁蛋白、腐殖酸、胆汁酸、胆汁提取物、胆红素、胆绿素、 EDTA、EGTA及其衍生物)、类维生素A、豆奶、丝氨酸蛋白酶抑制剂或脂酮酸或其他合成或天然的使皮肤和头发光亮的活性化合物，后者也以来自植物的提取物例如熊果提取物、米提取物、甘草根提取物或自其浓缩的组分如光甘草定或甘草查尔酮A、菠萝蜜提取物、来自酸模(Rumex)和钩藤(Ramulus)属的提取物、来自松属的提取物和来自葡萄属的提取物或自其浓缩的芪衍生物、及来自虎耳草(Mxifraga)、桑树、黄芩(kutelleria)和/或葡萄的提取物的形式使用。在这方面有利的皮肤和头发黝黑活性成分有酪氨酸酶底物或底物类似物(例如 L-酪氨酸、N-乙酰基酪氨酸、L-DOPA或L- 二羟基苯丙氨酸)、黄质生物碱(例如咖啡因、 可可碱和茶碱)及其衍生物、阿黑皮素原肽(例如ACTH、α-MSH)、其肽类似物及与黑素皮质素受体结合的其他物质、肽(例如Val-Gly-Val-Ala-Pro-Gly、Lys-Ile-Gly-Arg-Lys或 Leu-Ile-Gly-Lys)、嘌呤、嘧啶、叶酸、铜盐(例如葡糖酸铜、氯化铜或吡咯烷酮酸铜)、1，3， 4-氧杂二唑-2硫醇(例如5-吡嗪-2-基-1，3，4-氧杂二唑-2-硫醇)、姜黄素、二甘氨酸锌 (Zn (GIy) 2)、例如EP 0 584 178中所描述的碳酸氢锰(II)络合物(“假过氧化氢酶”)、例如 WO 2005/032501中所描述的四取代环己烯衍生物、如WO 2005/102252和WO 2006/010661中所描述的类异戊二烯、黑色素衍生物(例如Melasyn-100和Melar^e)、二酰基甘油、脂族或环二醇、补骨脂素、前列腺素及其类似物、腺苷酸环化酶激活剂和促进黑素体向角化细胞中转运的化合物(例如丝氨酸蛋白酶或PAR-2受体激动剂)、来自菊属、地榆属植物和植物部分的提取物、胡桃提取物、胭脂树提取物、大黄提取物、海藻糖、赤藓酮糖和二羟基丙酮。也可使用引起皮肤和头发着色或黝黑的类黄酮(例如槲皮素(quercetin)、鼠李素 (rhamnetin)、莰菲醇(kaempferol)、非瑟酮(fisetin)、染料木素(genistein)、大豆黄素 (daidzein)、白杨素(chrysin)禾口序菜素(apigenin)、表儿茶素(印icatechin,)、香叶木试 (diosmin)禾口香叶木素(diosmetin)、桑色素、栎素(quercitrin)、柚皮素(naringenin)、橙皮素(hesperidin)、根皮苷(phloridzin)和根皮素(phloretin))。根据本发明的产品中用于调节皮肤和头发着色作用的上述其他活性成分(一种或更多种化合物)实例的量优选占制剂总重量的0. 00001-30重量％、优选0. 0001-20重量％、特别优选0. 001-5重量％。根据本发明的制剂还可有利地包含保湿调节剂。使用例如如下物质作为保湿调节剂(“补水剂”)乳酸钠、脲和衍生物、乙醇、甘油、二醇(例如丙二醇、1，2_戊二醇、1，2_己二醇和1，2-辛二醇)、胶原蛋白、弹性蛋白或透明质酸、二酰基己二酸酯、矿脂、尿刊酸、卵磷脂、泛醇、植三醇、番茄红素、(假_)神经酰胺类、鞘糖脂类、胆固醇、植物留醇类、壳聚糖、 硫酸软骨素、羊毛脂、羊毛脂酯类、氨基酸、α-羟基酸(例如柠檬酸、乳酸、苹果酸)及其衍生物、单糖、二糖和低聚糖(例如葡萄糖、半乳糖、果糖、甘露糖、左旋糖和乳糖)、多糖(例如 β -葡聚糖，特别是来自燕麦的1，3-1，4- β -葡聚糖)、α -羟基脂肪酸、三萜酸(例如桦木酸或乌索酸)和藻类提取物。根据本发明的制剂还可与渗透剂一起采用。举例来说，可提及的渗透剂有来自糖醇(肌醇、甘露糖醇、山梨糖醇)、季铵(例如牛磺酸、胆碱、甜菜碱、甜菜碱-甘氨酸和依克多因(ectoin))、磷酸二甘油酯、磷酸胆碱、甘油磷酰胆碱、氨基酸(例如谷酰胺、甘氨酸、 丙氨酸、谷氨酸、门冬氨酸或脯氨酸)、磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇和无机磷酸盐以及所提及化合物的聚合物例如蛋白质、肽、聚氨基酸和多元醇的物质。所有渗透剂同时具有皮肤补水作用。根据本发明的制剂还可有利地包含维生素和维生素前体，适于或常用于化妆品和 /或皮肤病学用途的所有维生素和维生素前体可能均可使用。举例来说，可提及的维生素和维生素前体有维生素A (视黄醇)及其衍生物(例如维生素A醋酸酯、维生素A酸、维生素 A醛、维生素A棕榈酸酯、维生素A丙酸酯)、维生素Bl (硫胺素)及其盐(例如维生素Bl 盐酸盐、维生素Bl —硝酸盐、硫胺素二磷酸、硫胺素焦磷酸)、维生素B12 (钴胺素)、维生素 B2(维生素G、核黄素)及其衍生物(例如维生素B2四乙酸酯)、维生素B3及其衍生物(例如抗坏血酸烟酰胺、乙醇酸烟酰胺、羟基柠檬酸烟酰胺、乳酸烟酰胺、苹果酸烟酰胺、扁桃酸烟酰胺、水杨酸烟酰胺、硫辛酸烟酰胺)、维生素B4(腺嘌呤)及其衍生物(例如腺嘌呤核苷、黄素腺嘌呤二核苷酸二钠、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)、维生素原B5、维生素B5 (泛酸)及其衍生物(例如乙酰基泛酸醇乙基醚、尿囊素泛酸钙、尿囊素DL-泛醇、双泛酰硫乙胺、泛酸钙、羟乙基泛酸酰胺MEA、泛酸钠、N-D-泛酰-2- (2-氨基乙氧基)乙醇、N-D-泛酰-2-氨基乙醇、N-羟基乙氧基乙基泛酰胺、N-羟乙基泛酰胺、泛酰胺MEA、泛醇、泛酸内酯、泛酸多肽、泛酸醇乙基醚)、维生素B6(批哆醇、吡哆醛、吡哆胺)及其衍生物(例如吡哆素二辛酸酯、维生素B6 二月桂酸酯、维生素B6 二辛酸酯、维生素B6 二棕榈酸酯、吡哆素甘草亭酸酯、维生素B6盐酸盐、维生素B6磷酸酯、维生素B6丝氨酸、维生素B6三棕榈酸酯)、维生素C (抗坏血酸)及其衍生物(例如3-0-乙基抗坏血酸、尿囊素抗坏血酸盐、氨基丙醇抗坏血酸磷酸酯、阿拉伯糖型抗坏血酸、单钠盐、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸多肽、抗坏血酸硅烷C、抗坏血酸二棕榈酸酯、抗坏血酸葡糖苷、抗坏血酸肌醇烟酸酯、抗坏血酸亚油酸酯、抗坏血酸甲基硅烷醇果胶酸酯、抗坏血酸烟酰胺、抗坏血酸磷酸酯镁盐、抗坏血酸硬脂酸酯、抗坏血酸四异棕榈酸酯、抗坏血酸生育酚马来酸酯、抗坏血酸钙、壳聚糖抗坏血酸盐、D-阿糖基-抗坏血酸、抗坏血酸硫酸酯二钠、抗坏血酸葡糖胺、肌醇六烟酸酯六抗坏血酸盐、异抗坏血酸、 L-抗坏血酸2-(磷酸二氢)三钠盐、L-抗坏血酸2-[ (3-胆留-5-烯-3-基磷酸氢]单钠盐、2-0-D-吡喃葡糖基L-抗坏血酸、L-抗坏血酸3-0-乙基醚、抗坏血酸镁、抗坏血酸基硼酸镁、甲氧基PEG-7抗坏血酸、甲基硅烷醇抗坏血酸、抗坏血酸生育酚磷酸钾、抗坏血酸硼酸钾、抗坏血酸钠、抗坏血酸磷酸钠、抗坏血酸/胆留醇磷酸酯钠、异抗坏血酸钠、L-抗坏血酸2-磷酸钠、四己基癸醇抗坏血酸酯)、维生素原D、维生素D (胆钙化醇)及其衍生物(例如维生素D2、维生素D3)、维生素E(D-a-生育酚)及其衍生物(例如二 - α -生育酚、聚环氧丙烷/聚环氧乙烷/生育酚醚、聚丙二醇/生育酚醚、生育酚半胱胺、生育酚磷酸酯、维生素E磷酸钠、维生素E醋酸酯、维生素E亚油酸酯、维生素E烟酸酯、维生素E琥珀酸酯)、 维生素F(必需脂肪酸、亚麻酸和亚油酸)及其衍生物(例如维生素F乙酯、维生素F甘油酯)、维生素Η(维生素Β7、生物素)、维生素Kl (叶绿醌、植物甲萘醌)和维生素Κ3 (甲萘醌、甲基萘醌类)。根据本发明的制剂同样可包含一种或更多种其他植物提取物，所述植物提取物通常通过全植物萃取制备，但在个别情况下也可专门萃取自植物的花和/或叶、木材、树皮或根。关于可用的植物提取物，可特别提及hdustrieverband Korperpflegemittel und Waschmittel e. V. (IKff), Frankfurt 出版的 Leitfaden zur Inhaltsstoffdeklaration kosmetischer Mittel[Manual of Declaration of the Constituents of Cosmetic Compositions (化妆品组合物组分公告手册)]第三版第44页开始的表中所列的提取物。 特别有利的提取物为来自芦荟、藻、苹果、杏、山金车、鳄梨、梨、荨麻、黑莓、金盏花、常春藤、 芙蓉、栎树皮、草莓、云杉、金银花、大麦、银杏、人参、石榴、柚子、黄瓜、燕麦、金缕梅、匍匐芒柄花、指甲花、悬钩子、接骨木、野生蜂蜜茶、啤酒花、款冬、猕猴桃、牛蒡、椰子、薰衣草、酸橙、菩提树、锦葵、杏仁、芒果、花竹柏、蜜蜂花、橄榄、橙、薄荷、葛根、野生百里香、南非国宝茶、玫瑰、迷迭香、七叶树、鼠尾草、檀香木、洋蓍草、问荆、槐、甘草、野荨麻、茶(绿茶、白茶、 红茶)、百里香、葡萄、桧属植物、柳树、夹竹桃、柳兰、山楂、小麦、布谷鸟剪秋罗(lady' s smock)、肉桂、柠檬和芸香草的那些。在这点上，特别优选来自芦荟、藻、山金车、荨麻、金盏花、金缕梅、菩提树、人参、黄瓜、迷迭香和鼠尾草的提取物。也可采用两种或更多种植物提取物的混合物。制备所述植物提取物可用的萃取剂有尤其是水、醇及其混合物。在这点上， 醇优选低级醇如乙醇和异丙醇，也可以是多元醇如乙二醇、丙二醇和丁二醇，特别是作为单独的萃取剂以及与水的混合物。植物提取物既可以纯净形式又可以稀释形式采用。根据本发明的制剂此外还可优选包含抑汗活性化合物(止汗剂)和气味吸收剂。 采用的抑汗活性化合物最主要的是铝盐如氯化铝、氢氯化铝、硝酸铝、硫酸铝、醋酸铝等。但此外使用锌、镁和锆的化合物也可能是有利的。对于在化妆品和皮肤病学止汗剂中的使用，
24铝盐及-在稍低程度上-铝/锆盐的组合已基本经证实是适宜的。此外值得提及经部分中和并因此更好地为皮肤所耐受但活性不那么高的羟基氯化铝。除铝盐外，其他物质也是可能的，例如a)蛋白沉淀物质，例如尤其是甲醛、戊二醛、天然和合成丹宁和三氯乙酸，其带来对表面上的汗腺的封锁，b)局部麻醉剂(尤其是例如利多卡因、丙胺卡因或这类物质的混合物的稀溶液)，其通过封锁周围神经通路消除汗腺的交感神经供给，c) X、A或Y型沸石， 其除减少汗的分泌外还起到难闻气味的吸附剂的作用，和d)肉毒毒素(细菌肉毒杆菌的毒素)，其也用在多汗症的情况下(多汗症是汗的病理性分泌增多)，其作用基于与汗的分泌相关的传递质乙酰胆碱的释放的不可逆阻断。气味吸收剂有例如DE 4009347中所描述的层状硅酸盐，其中特别是蒙脱土、高岭土、绿脱石、皂石、锂皂石、膨润土和绿土及此外例如蓖麻油酸的锌盐。其同样包括除臭剂、杀菌或抑菌除臭物质，例如六氯酚、2，4，4’ -三氯-2’ -羟基二苯基醚(Irgasan)U,
6-二-(4-氯苯基双胍基)-己烷(洗必泰)和3，4，4，-三氯二苯脲以及DE37 40 186、 DE 39 38 140、DE 42 04321、DE 42 29 707、DE 42 29 737、DE 42 37 081、DE 43 09 372和DE 4324 219中所描述的活性剂、阳离子物质(例如季铵盐)和气味吸收剂例如 Grilloein (蓖麻酸锌与各种添加剂的组合)或柠檬酸三乙酯，其任选与离子交换树脂组
I=I O在各种情况下还可以有利地与主要用以抑制不希望有的微生物的生长的物质组合地使用根据本发明的制剂。在这方面，除常规的防腐剂外，还值得一提的其他活性化合物(除常规抗生素的大类外)有特别是与化妆品相关的产品，例如三氯生、氯咪巴唑、硫氧吡啶锌、鱼石脂、羟甲辛吡酮(1-羟基-4-甲基-6-(2，4，4-三甲基戊基)-2(1Η)_吡啶酮 2-氨基乙醇)、壳聚糖、法呢醇、辛氧基甘油、甘油单月桂酸酯、芳烷基醇(例如苯乙醇、3-苯基-1-丙醇、veticol或铃兰醇)、聚甘油酯(例如聚甘油3-辛酸酯)和脂族二醇(例如1， 2-癸二醇)或所述物质的组合，其尤其是用以对抗腋臭、脚臭或头皮屑形成。根据本发明的制剂在众多情况下还可有利地包含防腐剂。这里优选选择的防腐剂为例如苯甲酸及其酯和盐、4-羟基苯甲酸及其酯(INCI 对羟基苯甲酸酯类，优选对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯和/或对羟基苯甲酸异丁酯)和盐、丙酸及其酯和盐、水杨酸及其酯和盐、2，4-己二烯酸(山梨酸)及其酯和盐、 甲醛和仲甲醛、2-羟基二苯醚及其盐、2-锌-硫桥吡啶N-氧化物、无机亚硫酸盐和亚硫酸氢盐、碘酸钠、三氯叔丁醇、4-乙基汞-(II) 5-氨基-1，3-双(2-羟基苯甲酸)、其盐和酯、 脱氢乙酸、甲酸、1，6_双(4-脒基-2-溴苯氧基)正己烷及其盐、乙基汞-(II)-硫代水杨酸的钠盐、苯基汞及其盐、10-十一碳烯酸及其盐、5-氨基-1，3-双乙基己基)-5-甲基六氢嘧啶、5-溴-5-硝基-1，3- 二氧六环、2-溴-2-硝基-1，3-丙二醇、2，4- 二氯苄醇、 N- (4-氯苯基)-N，-(3,4- 二氯苯基)-脲、4-氯间甲酚、2，4，4，-三氯-2，-羟基-二苯基醚、4-氯-3，5-二甲基苯酚、1，1，-亚甲基-双(3-(1-羟甲基-2，4-二氧咪唑烷-5-基) 脲)、聚_(六亚甲基缩二胍)盐酸盐、2-苯氧基乙醇、六亚甲基四胺、1-(3-氯烯丙基)-3，5，
7-三氮杂-1-氮 翁·刚烷氯化物、1-(4-氯苯氧基)-1-(1Η-咪唑-1-基)-3，3_二甲基-2-丁酮、1，3-双(羟甲基)-5，5_ 二甲基-2，4-咪唑烷二酮、苄醇、羟甲辛吡酮、1，2- 二溴-2， 4-二氰基丁烷、2，2，-亚甲基-双(6-溴-4-氯苯酚)、溴氯芬、5-氯-2-甲基-3 -异噻唑啉酮和2-甲基-3 (2H)-异噻唑啉酮与氯化镁和硝酸镁的混合物、2-苄基-4-氯苯酚、2-氯乙酰胺、洗必泰、醋酸洗必泰、葡糖酸洗必泰、盐酸洗必泰、1-苯氧基-丙烷-2-醇、 N-烷基(C12-C22)三甲基溴化铵和N-烷基(C12-C22)三甲基氯化铵、4，4-二甲基-1，3-_恶唑烷、N-羟甲基-N-(l，3-二(羟甲基)-2，5_ 二氧咪唑烷-4-基)-N’ -羟基-甲基脲、 1，6_双(4-脒基-苯氧基)-正己烷及其盐、戊二醛、5-乙基-1-氮杂_3，7-二氧杂双环 (3. 3. 0)辛烷、3- (4-氯苯氧基)-1，2-丙二醇、季铵盐、烷基-(C8-C18) - 二甲基苄基氯化铵、 烷基-(C8-C18)- 二甲基苄基溴化铵、烷基-(C8-C18)- 二甲基苄基糖精铵、甲醛苄醇半缩醛、 丁基氨基甲酸3-碘代-2-丙炔酯、羟甲基氨基乙酸钠或羟甲基氨基乙酸钠的那些。包含根据本发明的制剂的化妆品或皮肤病学制剂还可呈乳液形式。油相可以有利地选自如下物质组-矿物油、矿物蜡；-脂肪油、脂肪、蜡及其他天然和合成脂肪物质，优选脂肪酸与低C数醇(例如与异丙醇、丙二醇或甘油)的酯或脂肪醇与低C数链烷酸或与脂肪酸的酯；-苯甲酸烷基酯；-硅油，例如二甲基聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷及其混合形式。可有利地采用的化合物有(a)链长为3-30个C原子的饱和和/或不饱和、支化和 /或非支化链烷羧酸与链长为3-30个C原子的饱和和/或不饱和、支化和/或非支化醇的酯，(b)芳族羧酸与链长为3-30个C原子的饱和和/或不饱和、支化和/或非支化醇的酯。 优选的酯油有肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、油酸异丙酯、硬脂酸正丁酯、 月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸异辛酯、硬脂酸异壬酯、异壬酸异壬酯、3，5，5-三甲基己酸3，5，5_三甲基己酯、异壬酸2-乙基己酯、3，5，5_三甲基己酸2-乙基己酯、2-乙基己酸 2-乙基己酯、棕榈酸2-乙基己酯、月桂酸2-乙基己酯、硬脂酸2-己基癸酯、棕榈酸2-辛基十二烷醇酯、油酸油醇酯、芥酸油醇酯、油酸瓢儿菜醇酯、芥酸瓢儿菜醇酯及这类酯的合成、 半合成和天然混合物例如霍霍巴油。油相还可有利地选自支化和非支化烃和蜡、硅油和二烷基醚，饱和或不饱和、支化或非支化醇，和脂肪酸甘油三酯，即链长为8-24、特别是12-18个C原子的饱和和/或不饱和、支化和/或非支化链烷羧酸的甘油三酯。所述脂肪酸甘油三酯可有利地选自合成、半合成和天然油，例如橄榄油、向日葵油、豆油、花生油、菜籽油、杏仁油、棕榈油、椰子油、棕榈仁油等。也可有利地采用这类油和蜡组分的任何所需共混物。在一些情况下还可有利地采用蜡例如棕榈酸鲸蜡酯作为油相的唯一脂质组分，油相有利地选自异硬脂酸2-乙基己酯、辛基十二烷醇、异十三烷醇异壬酸酯、异二十烷、椰油酸2-乙基己酯、苯甲酸C12_15-烷基酯、辛酸/癸酸甘油三酯和二辛基醚。苯甲酸C12_15-烷基酯与异硬脂酸2-乙基己酯的混合物、苯甲酸C12_cl5-烷基酯与异壬酸异十三烷醇酯的混合物及苯甲酸C12_15-烷基酯、异硬脂酸2-乙基己酯与异壬酸异十三烷醇酯的混合物特别有利。也可有利地使用碳氢化合物石蜡油、角鲨烷和角鲨烯。油相还可含环状或线形硅油或完全由这样的油组成，有利的是，除一种或更多种硅油外还使用额外含量的其他油相组分。可有利地采用环聚甲基硅氧烷(例如十二甲基环五硅氧烷)作为硅油。但也可有利地使用其他硅油，例如十一甲基环三硅氧烷、聚二甲基硅氧烷和聚(甲基-苯基硅氧烷)。此外特别优选环聚甲基硅氧烷与异壬酸异十三烷醇酯的混合物和环聚甲基硅氧烷与异硬脂酸2-乙基己酯的混合物。包含根据本发明的制剂的乳液形式的制剂有利地包含一种或更多种乳化剂。0/W乳化剂可有利地选自例如聚乙氧基化或聚丙氧基化或聚乙氧基化和聚丙氧基化产品。根据本发明，采用的聚乙氧基化或聚丙氧基化或聚乙氧基化和聚丙氧基化0/W乳化剂特别有利地选自HLB值为11-18、非常特别有利地HLB值为14. 5-15. 5的物质，如果0/ W乳化剂含饱和基团R和R’的话。如果0/W乳化剂含不饱和基团R和/或R’或者存在异烷基衍生物的话，则这类乳化剂的优选HLB值也可更低或更高。优选脂肪醇乙氧基化物选自乙氧基化硬脂醇、鲸蜡醇和鲸蜡硬脂醇。可采用的有利的W/0乳化剂有具有8-30个碳原子的脂肪醇，链长为8-M、特别是12-18个C原子的饱和和/或不饱和、支化和/或非支化链烷羧酸的甘油单酯，链长为 8-24、特别是12-18个C原子的饱和和/或不饱和、支化和/或非支化链烷羧酸的甘油二酯，链长为8-24、特别是12-18个C原子的饱和和/或不饱和、支化和/或非支化醇的单甘油醚，链长为8-24、特别是12-18个C原子的饱和和/或不饱和、支化和/或非支化醇的二甘油醚，链长为8-M、特别是12-18个C原子的饱和和/或不饱和、支化和/或非支化链烷羧酸的丙二醇酯，和链长为8-M、特别是12-18个C原子的饱和和/或不饱和、支化和/或非支化链烷羧酸的失水山梨醇酯。根据本发明的用于皮肤的化妆品学(局部)预防(防止)处理的制剂可经常性地包含高含量的护理物质。根据一个优选的实施方案，组合物包含一种或更多种具有护理性质的动物和/或植物脂肪和油，例如橄榄油、向日葵油、精制豆油、棕榈油、芝麻油、菜籽油、杏仁油、玻璃苣油、夜来香油、椰子油、牛油树脂、霍霍巴油、燕麦油、鲸蜡油、牛脂、牛脚油和猪油及任选的其他护理组分如具有8-30个C原子的脂肪醇。这里的脂肪醇可以是饱和或不饱和的、直链或支化的。可采用的醇有例如癸醇、癸烯醇、辛醇、辛烯醇、十二烷醇、 十二烯醇、辛二烯醇、癸二烯醇、十二碳二烯醇、油醇、蓖麻油醇、瓢儿菜醇、硬脂醇、异硬脂醇、鲸蜡醇、月桂醇、肉豆蔻醇、花生醇、辛酰醇、辛醇、亚油醇、亚麻醇和山嵛醇及其格尔伯特(Guerbet)醇，该列表实际上可能按需要扩展以相关结构化学的其他醇。所述脂肪醇优选源自天然脂肪酸，自所述脂肪酸的相应酯通过还原方便地制备。还可采用自天然存在的脂肪和脂肪油例如牛脂、花生油、菜籽油、棉籽油、豆油、向日葵油、棕榈仁油、亚麻籽油、玉米油、蓖麻油、菜油、芝麻油、可可脂和椰子脂还原形成的脂肪醇部分。可以突出的方式与根据本发明的制剂组合的护理物质此外还包括-蜡，例如小烛树蜡或巴西棕榈蜡；-神经酰胺，这里神经酰胺应理解为指N-酰基神经鞘氨醇(神经鞘氨醇的脂肪酸酰胺)或这类脂质的合成类似物(所谓的假神经酰胺)，其将显著改善角质层的保水能力；-磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂和脑磷脂；-凡士林、石蜡油和硅油；后者尤其是包括二烷基-和烷基芳基硅氧烷，例如二甲基聚硅氧烷和甲基苯基聚硅氧烷，以及其烷氧基化和季铵化衍生物。本发明还提供了根据本发明的制剂或根据本发明的药剂(药物组合物)出于医学和/或非医学目的用于预防(防止)皮肤刺激和/或用于治疗皮肤刺激的用途。本发明还涉及一种用于治疗疼痛病症的药剂。本发明同样提供了根据本发明的制剂或根据本发明的药剂(药物组合物)用于制备用于治疗皮肤刺激和/或疼痛的药剂的用途。此外，本发明提供了根据本发明的制剂或根据本发明的药剂用于制备化妆品或药物制剂的用途。
在一些实施方案中，特别是出于医学目的，有利地是以例如(压缩)片剂、糖衣丸剂、栓剂、粉剂、胶囊剂、汁液剂、溶液剂和颗粒剂的形式或以除作为食品外还自内提供美的用于营养补给的可经口食用的产品形式经口给予根据本发明的组合物。本发明还提供了根据本发明的制剂或根据本发明的药剂(药物组合物)用于缓解、消除或抑制物质或物质混合物的皮肤刺激作用的用途。本发明还涉及一种用于人类、特别是用于治疗人皮肤刺激或用于治疗疼痛的药剂 (药物组合物)，所述药剂包含有效量、优选占药剂总重量的0. 1-20重量％、优选0. 5-10重量％的量的反式-4-叔丁基环己醇或其药学可接受的盐特别是Na+、K+、NH4+、Mg2+或Ca2+盐。本文中用到的术语“药物组合物”包含本发明的反式-4-叔丁基环己醇和一种或更多种药学可接受的载体。如上所述，反式-4-叔丁基环己醇可以配制为药学可接受的盐。 典型的药学可接受的盐包括通过本发明的反式-4-叔丁基环己醇与药学可接受的无机碱的反应制得的那些盐。碱加成盐包括衍生自无机碱例如铵或碱金属或碱土金属氢氧化物、 碳酸盐、碳酸氢盐等的那些。可用于制备本发明的盐的这类碱因此包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。特别优选钾和钠盐形式。应认识，形成本发明的任何盐的一部分的特定反离子的性质通常不是关键性的，只要盐作为整体是药学可接受的并且只要反离子不赋予作为整体的盐以不希望有的性质即可。药物组合物优选局部或全身给予。常规用于给药的适宜的给予途径有口服、静脉给予、经皮或肠胃外给予以及吸入。药物载体必须在与制剂的其他成分相容且不对其接受者有害的意义上是可接受的。采用的药物载体应优选为固体、凝胶或液体。优选的药物固体载体为乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。优选的液体载体为磷酸盐缓冲食盐溶液、糖浆、油(例如花生油和橄榄油)、水、乳液、各种类型的润湿剂、无菌溶液等。 同样，载体可包括本领域熟知的延时材料，例如单独的甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯或与蜡一起。其他适合的载体是本领域熟知的，参见例如Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton,Pennsylvania。稀释剂优选选择为不影响所述组合的生物活性。优选的稀释剂为蒸馏水、生理盐水、Ringer' s溶液、右旋糖溶液和Hank’ s溶液。药物组合物或制剂可优选包含超过一种上述载体或稀释剂以及其他组分如佐剂或无毒、非治疗性、非免疫原性稳定剂等。治疗学有效剂量或量指本发明的药物组合物中防止、改善或治疗伴随本说明书中所提及的疾病或病症的症状的反式-4-叔丁基环己醇的量。此外，治疗学有效剂量也可由IC50值描述，即达到酶或信号分子(例如在本发明的情况下，TRPV1)的最大抑制的一半所需的治疗学活性化合物的量。剂量法则将由主治医师和其他临床因素确定；优选按上述方法中的任何一种。医学领域中众所周知，用于任何一个病人的剂量取决于许多因素，包括病人的体格大小、体表面积、年龄、性别、给药时间和途径、总体健康状况和其他同时给予的药物。可通过定期评估监测进展。本文中提及的药物组合物被给予至少一次以治疗或改善或防止本说明书中所提及的疾病或病症。但所述药物组合物可被给予超过一次，例如每天一到四次，天数不限。本发明的药物组合物可以胶囊、小袋、药包、纸或其他适合的容器或媒介物配制。 所得制剂适应于给药方式，即呈片剂、胶囊剂、栓剂、溶液剂、混悬剂等形式。应在处方者或使用者说明书中指出推荐剂量以便可根据所考虑的接受者调节剂量。前述载体或稀释剂可以占预计的组合物的总重量的1-99重量％ (w/w)或甚至更高、优选10-80重量％ (w/w)的量存在。所需的物质或添加剂量可由本领域技术人员无需进一步费力(例如通过试误法) 地确定，具体取决于预计的制剂及其应用，前提是该制剂提供治疗学有效剂量的如上所述反式-4-叔丁基环己醇。此外，反式-4-叔丁基环己醇可与其他物质如药或化妆品剂组合地或在共同的药物组合物中或作为分开的药物组合物给予，其中所述分开的药物组合物可以成套药包形式提供。本发明还涵盖待用以治疗或防止疼痛病症的反式-4-叔丁基环己醇或反式-4-叔丁基环己醇用于制备用于治疗或防止疼痛病症的药物组合物的用途。本发明因此还涉及用于治疗或防止疼痛病症的反式-4-叔丁基环己醇。本文中用到的术语“疼痛病症”指伴随实际或潜在的组织损伤或针对这样的损伤来描述的令人不愉快的感官和情感体验。所述体验因刺激特定神经感受器(也称伤害感受器)所致。疼痛是身体的防御反应，其也触发或包括生物学对抗作用，即疼痛病症以传出以及传入神经动作为特征。辣椒素受体TRPVl作为多重疼痛刺激物积分器(integrator)起核心作用。该受体为见于多模式感觉神经元中的非选择性阳离子通道。其可通过多种物理或化学疼痛刺激物例如热、有害化合物或炎性分子激活(参见&&11狀1 in Nature Rev Drug Discovery 2007,6 :357-372 ；Patapoutian in Nature Rev Drug Discovery 2009,8 55-68)。TRPVl的抑制已显示出在疼痛治疗中高效(W0 2006/031852、WO 2007/076104、US 2005/0176726)。因此，根据本发明的疼痛病症优选指涉及TRPVl介导的感觉神经动作的疾病或病。根据本发明的疼痛病症因此可以是中枢神经系统中“典型”疼痛的感官体验，而且可以是伴随神经源性反应例如皮肤炎症或刺激的疼痛。优选所述疼痛病症选自躯体痛、炎性痛、内脏痛、神经痛、牙痛、一般性头痛、偏头痛、丛集性头痛、血管和非血管混合综合症、 紧张性头痛、一般性炎症、神经源性炎症、刺激、关节炎、风湿性疾病、骨关节炎、炎性肠病、 沮丧、焦虑、炎性眼病、炎性或不稳定膀胱病、牛皮癣、具有炎性成分的皮肤病、慢性炎症、炎性痛及伴随的痛觉过敏和触诱发痛、神经痛及伴随的痛觉过敏和触诱发痛、糖尿病神经痛、 灼痛、持续交感痛、传入神经阻滞综合症、哮喘、上皮组织损伤或机能障碍、单纯性疱疹、呼吸、泌尿生殖器、胃肠或血管区域处的内脏活动失调、创伤、烧伤、过敏性皮肤反应、瘙痒症、 白癜风、一般性胃肠病、胃溃疡、十二指肠溃疡、腹泻、引起坏死的物剂引发的胃损伤、头发生长、血管舒缩性或过敏性鼻炎、支气管病和膀胱病。由此可见，反式-4-叔丁基环己醇在治疗或防止疼痛病症的方法中施用于患此疼痛病症的受试者中，包括向所述患者给予治疗学有效量的反式-4-叔丁基环己醇。有利地，在本发明的基础研究中已发现，反式-4-叔丁基环己醇可成功地用以治疗疼痛病症和伴随其的症状，特别是受体TRPVl所介导的疼痛病症。具体而言，反式-4-叔丁基环己醇对TRPVl的拮抗活性在细胞培养中得到证实。
本发明还涉及反式-4-叔丁基环己醇用于制备用于治疗或防止疼痛病症的药物组合物的用途以及在患疼痛病症的人中治疗或防止疼痛病症的方法，所述方法包括向所述人给予治疗学有效量的反式-4-叔丁基环己醇，其中所述疼痛病症优选选自躯体痛、炎性痛、内脏痛、神经痛、牙痛、一般性头痛、偏头痛、丛集性头痛、血管和非血管混合综合症、紧张性头痛、一般性炎症、关节炎、风湿性疾病、骨关节炎、炎性肠病、沮丧、焦虑、炎性眼病、炎性或不稳定膀胱病、牛皮癣、具有炎性成分的皮肤病、慢性炎症、炎性痛及伴随的痛觉过敏和触诱发痛、神经痛及伴随的痛觉过敏和触诱发痛、糖尿病神经痛、灼痛、持续交感痛、传入神经阻滞综合症、哮喘、上皮组织损伤或机能障碍、单纯性疱疹、呼吸、泌尿生殖器、胃肠或血管区域处的内脏活动失调、创伤、烧伤、过敏性皮肤反应、瘙痒症、白癜风、一般性胃肠病、 胃溃疡、十二指肠溃疡、腹泻、引起坏死的物剂引发的胃损伤、头发生长、血管舒缩性或过敏性鼻炎、支气管病和膀胱病。本发明的再一方面涉及呈口腔护理产品(口腔卫生产品)形式的根据本发明的制剂，其中所述口腔护理产品优选呈牙膏、牙科用乳膏、牙科用凝胶、牙科用粉、牙齿清洁液、 牙齿清洁泡沫、漱口水、牙科用乳膏和漱口水二合一产品、吮吸用甜品、口喷液、牙科用丝线或牙科护理口香糖的形式。根据本发明的制剂的活性在口腔卫生领域也有非常好的表现。 此外，在我们的研究中还已发现根据本发明的制剂减轻口臭的活性。牙科护理组合物(作为根据本发明的口腔护理产品的优选实例)通常包含研磨体系(研磨或抛光剂)如二氧化硅、碳酸钙、磷酸钙、氧化铝和/或羟磷灰石，表面活性物质如十二烷基硫酸钠、十二烷基肌氨酸钠和/或椰油酰胺丙基甜菜碱，保湿剂如甘油和/或山梨糖醇，增稠剂如羧甲基纤维素、聚乙二醇、角叉菜胶和/或laponite ，甜味剂如糖精，矫正令人不愉快的味感印象的味道矫正剂，矫正通常不是令人不愉快的味感印象的其他味道的味道矫正剂，调味物质(例如肌醇磷酸、核苷酸如一磷酸鸟苷、一磷酸腺苷或其他物质如谷氨酸钠或2-苯氧基丙酸)，清凉剂如薄荷醇衍生物(例如L-乳酸薄荷酯、L-碳酸薄荷烷基酯、薄荷酮缩酮、薄荷烷羧酸酰胺)、2，2，2-三烷基乙酸酰胺(例如2，2- 二异丙基丙酸甲酰胺)、icilin和icilin衍生物，稳定剂和活性化合物如氟化钠、单氟磷酸钠、二氟化锡、季铵氟化物、柠檬酸锌、硫酸锌、焦磷酸锡、二氯化锡、各种焦磷酸盐的混合物、三氯生、氯化十六烷基吡啶、乳酸铝、柠檬酸钾、硝酸钾、氯化钾、氯化锶、过氧化氢、芳香物、碳酸氢钠和/或气味矫正剂。呈口香糖或牙科护理口香糖形式的根据本发明的制剂包含口香糖基料，所述基料包含弹性体如聚醋酸乙烯酯(PVA)、聚乙烯、(低分子量和中等分子量)聚异丁烯(PIB)、聚丁二烯、异丁烯-异戊二烯共聚物(丁基橡胶)、聚乙烯基乙醚(PVE)、聚乙烯基丁醚、乙烯基酯和乙烯基醚的共聚物、苯乙烯/ 丁二烯共聚物(苯乙烯/ 丁二烯橡胶，SBR)或乙烯基弹性体例如基于醋酸乙烯酯/月桂酸乙烯酯、醋酸乙烯酯/硬脂酸乙烯酯或醋酸亚乙酯/ 醋酸乙烯酯，及所述弹性体的混合物，例如如EP 0 242 325,US 4, 518, 615,US 5，093，136、 US 5，266，336,US 5，601，858或US 6，986，709中所述。此外，口香糖基料还包含其他组分， 例如(矿物)填料、增塑剂、乳化剂、抗氧化剂、蜡、脂肪或脂肪油如硬化(氢化)植物或动物脂肪、及甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。适合的(矿物)填料有例如碳酸钙、二氧化钛、 二氧化硅、滑石、氧化铝、磷酸二钙、磷酸三钙、氢氧化镁及其混合物。适合的增塑剂或防粘剂(脱粘剂)有例如羊毛脂、硬脂酸、硬脂酸钠、乙酸乙酯、二醋精(二乙酸甘油酯)、三醋精(三乙酸甘油酯)和柠檬酸三乙酯。适合的蜡有例如石蜡、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、微晶蜡和聚乙烯蜡。适合的乳化剂有例如磷脂(例如卵磷脂)和脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯 (例如单硬脂酸甘油酯)。根据本发明的制剂(特别是呈口腔护理产品形式的那些)优选还包含一种或更多种芳香和/或调香物质例如精油和提取物、酊剂和香脂，例如茴香醚、罗勒油、香柠檬油、苦杏仁油、樟脑油、香茅油、柠檬油、柠檬桉油、桉树油、茴香油、葡萄柚油、姜油、春黄菊油、留兰香油、页蒿子油、白柠檬油、桔油、肉豆蔻油(特别地，肉豆蔻花油=肉豆蔻油)、没药油、 丁香油、丁香花油、橙油、牛至油、欧芹(籽)油、薄荷油、迷迭香油、鼠尾草油(香紫苏油、达尔马提亚型鼠尾草油(Dalmatian sage oil)或西班牙型鼠尾草油(Spanish sage oil))、 八角油、百里香油、香草精、桧油(特别是刺柏油)、冬青油、肉桂叶油、肉桂皮油、其馏分或自其分离的组分。
如果根据本发明的制剂包含至少一种选自如下的芳香物质、优选2、3、4、5、6、7、8、 9、10或更多种选自如下的芳香物质将特别有利薄荷醇(优选1-薄荷醇和/或外消旋薄荷醇)、茴香脑、茴香醚、茴香醛、茴香醇、(外消旋)新薄荷醇、桉树脑(1，8_桉树脑)、薄荷酮 (优选L-薄荷酮)、异薄荷酮(优选D-异薄荷酮)、异胡薄荷醇、乙酸薄荷酯(优选L-乙酸薄荷酯)、丙酸薄荷酯、香芹酮(优选(-)_香芹酮，任选作为留兰香油的组分)、水杨酸甲酯(任选作为冬青油的组分)、丁香酚乙酸酯、异丁香酚甲醚、β-环高柠檬醛、丁香酚、异丁醛、3-辛醇、二甲基硫醚、己醇、己醛、反式-2-己醛、顺式-3-己烯醇、4-萜品醇、薄荷烯酮、 里哪醇、乙酸8-罗勒烯酯、异戊醇、异戊醛、α -菔烯、β -菔烯、苧烯(优选D-苧烯，任选作为精油的组分)、薄荷酮、反式-水合桧烯、薄荷呋喃、石竹烯、大根香叶烯D、肉桂醛、薄荷内酯、百里酚、Y-辛内酯、Y-壬内酯、Y-癸内酯、(1，3Ε，Μ)_十一烷三烯、2-丁酮、甲酸乙酯、乙酸3-辛酯、异戊酸异戊酯、顺式-和反式-乙酸香芹酯、对聚伞花素、大马酮、突厥酮、 顺式-氧化玫瑰、反式-氧化玫瑰、葑醇、乙醛二乙缩醛、乙酸1-乙氧基乙酯、顺式-4-庚烯醛、顺式-茉莉酮、二氢茉莉酸甲酯、2’-羟基苯丙酮、薄荷基甲基醚、乙酸桃金娘烯酯、2-苯乙醇、异丁酸2-苯乙酯、异戊酸2-苯乙酯、香叶醇、橙花醇和绿花白千层醇。用于根据本发明的口腔护理组合物的特别优选的清凉剂包括一种或更多种选自如下的清凉剂薄荷酮甘油缩酮(商品名Frescolat MGA)、乳酸薄荷酯(优选乳酸L-薄荷酯，特别是L-乳酸L-薄荷酯，商品名Frescolat ML)、取代的薄荷基-3-羧酸酰胺(例如薄荷基-3-羧酸N-乙酰胺)、2-异丙基-N-2，3-三甲基丁酰胺、3-薄荷氧基丙烷-I，2- 二醇、碳酸2-羟乙基薄荷酯、碳酸2-羟丙基薄荷酯、异胡薄荷醇、琥珀酸单薄荷酯和戊二酸单薄荷酯。根据本发明，优选包含1-薄荷醇和至少一种、特别优选至少两种清凉物质的根据本发明的制剂。本发明同样提供了一种用于预防皮肤刺激的化妆品或治疗学方法，步骤如下-提供根据本发明的制剂或根据本发明的药剂，和-向未受刺激的皮肤施用有效量的所述制剂或所述药剂。此外，本发明还提供了一种用于治疗皮肤刺激的化妆品或治疗学方法，步骤如下-提供根据本发明的制剂或根据本发明的药剂，和
-向受刺激的皮肤施用有效量的所述制剂或所述药剂。此外，本发明还提供了一种用于预防物质或物质混合物的皮肤刺激作用或用于缓解、消除或抑制物质或物质混合物的皮肤刺激作用的方法，步骤如下a)提供具有皮肤刺激作用的物质或物质混合物，b)提供反式-4-叔丁基环己醇或其化妆品或药学可接受的盐特别是Na+、K+、NH4+、 Mg2+或Ca2+盐，或根据本发明的组合物或药剂，c)将a)和b)的物质合在一起，以使皮肤刺激作用得到缓解、消除或抑制并形成根据本发明的另一组合物或药剂。本发明还涉及根据本发明的制剂、产品或药剂-出于医学和/或非医学目的用于预防皮肤刺激和/或用于治疗皮肤刺激，和/或-用于缓解、消除或抑制物质或物质混合物的皮肤刺激作用的用途。最后提到的根据本发明的方法的一个优势在于，物质或物质混合物的皮肤刺激作用可以这样的方式缓和至使其可用于迄今不可用于的用途的程度。在最后提到的根据本发明的方法的基础上，还可在可能有皮肤接触的用途中采用较高浓度的皮肤刺激物质和物质混合物。就此而论，在最后提到的根据本发明的方法的基础上，特别优选皮肤刺激化合物的皮肤刺激作用得到完全消除(即不再存在)或完全抑制(即不再具有作用)。最后提到的根据本发明的方法可用以例如对抗洗涤剂和致敏物质的皮肤刺激作用。本发明的优选实施方案和其他方面将在附随的专利权利要求书和下面的实施例中出现，这些实施例非意在限制本发明。所有数据特别是百分数均以重量计，另有指出除外。除非另有指出，否则下面的实施例中使用外消旋反式-4-叔丁基环己醇(纯度> 96重量％，外消旋顺式异构体的量< 4重量％ )，其可如Organic Syntheses Collective Volume 5，175-178，Wiley, New York, 1973 或 J. Am. Chem. Soc. 1955，77，5562-5578 中所述获得。实施例1 :体外检测和体内试验将由的顺式-4-叔丁基环己醇和72%的反式-4-叔丁基环己醇组成的市售混合物经由制备HPLC纯化，获得基本纯净的4-叔丁基环己醇的顺式异构体和反式异构体。实施例1. 1体外检测检测顺式-和/或反式-4-叔丁基环己醇的三种样品1)99%的反式异构体，2)富含顺式异构体的异构体混合物(59%顺式、41%反式)和3)99%的顺式异构体。检测条件钙检测基于荧光染料Fluo4_AM阴性对照KH-缓冲剂(溶剂)阳性对照离子霉素(一般性钙诱导)阳性对照辣椒素(TRPV1的天然激动剂)进行检测前一天将HEK293细胞稳定过表达重组人TRPVl接种到黑壁检测板上，密度为每孔45，000个细胞。使用FLEX Station系统，用钙敏荧光染料 flu0-M494nm/516nm (激发/发射))监测由TRPVl活化所诱导的细胞钙浓度(钙流入)的改变。使用药理学TRPVl拮抗剂钌红(ΙμΜ)作为阳性对照[J. Biol. Chem. 2004,279(34)
3235741-8]。将板中负载了染料的稳定细胞置于荧光微滴度板读板器中以监测加入补有拮抗剂的 50 μ 1 检测缓冲液(118mM NaCl ；4. 7mM KCl ；1. 2mM MgSO4 ；1. 2mMKH2P04 ；4. 2mM NaHCO3 ； 1. 3mM CaCl2 ； IOmM HEPES (N-(2-羟乙基)-哌嗪-N' -2-乙烷磺酸)(pH :7. 4))后的荧光 (激发488nm、发射520nm)改变。钙动员用峰值荧光相对于基线水平(F)的改变(AF)量化。 分析用微滴度板读板器(FLEX Station)的软件进行。潜在的TRPVl拮抗剂在0. 5_50 μ M 的有效范围试验。受试化合物或与30ηΜ辣椒素平行地或先于所述激动剂10分钟施用。测试TRPVl拮抗剂在30ηΜ辣椒素存在下的拮抗活性，30ηΜ为EC8tl有效辣椒素浓度，其将导致 80%的最大辣椒素依赖性TRPVl的活化。实施例1. 1. A 在基于细胞的荧光分析中，4-叔丁基环己醇的异构体对瞬时受体电位离子通道1的拮抗功效测试三个样品的TRPVl拮抗性，其中平行施用辣椒素作为激动剂。样品1即纯净的反式异构体比样品2) (IC50 = 86.9 μΜ)具有显著较高的活性(IC5tl = 34. 1 μ Μ)，而样品 3)即纯净的顺式异构体，无活性。实施例1. 1. B 体外试验中先于辣椒素孵育时的TRPVl拮抗性在辣椒素处理前 10分钟向ΗΕΚ293细胞施用顺式-4-叔丁基环己醇和反式_4_叔丁基环己醇 拮抗剂和激动剂的施用顺序可显著影响拮抗剂功效[Mo 1. Pharmaco 1. 2006， 69(4) :1166-73] 0我们因此还以预孵育模式分别试验了 4-叔丁基环己醇的纯净顺式和反式异构体，相应的异构体在添加辣椒素之前10分钟施用。但该实验没有揭示与平行孵育模式有任何不同并确认顺式异构体无活性。实施例1.2:体内试验取9名对辣椒素敏感的志愿者进行研究。用棉签向左和右上颊骨区域施用新制备的31. 6ppm的辣椒素在PBS (磷酸盐缓冲盐水)中的溶液(其被证实是最适宜的浓度刺痛感觉明显而无红斑或烧灼感)并平滑地摩擦。60秒后，所有参与者均感受到明显的刺痛作用。然后在一边颊上施用含1重量％外消旋反式-4-叔丁基环己醇(纯度>99重量％) 的0/W乳液而在另一边颊上施用安慰剂0/W乳液(盲样)。5分钟后按如下评分等级评价刺痛作用0 (无效果)、1 (刺痛略有缓解)、2 (刺痛适度缓解)、3 (刺痛强烈缓解但仍有一些可感知的刺痛)和4 (刺痛完全得到抑制)。TRPVl拮抗剂(反式-4-叔丁基环己醇)按该评分等级得到的平均评分为3. 10(安慰剂0. 25)并以非常高的显著性(ρ < 0. 000013)抑制了刺痛感。实施例1.3 临床研究取20名对辣椒素敏感的志愿者进行研究。通过向鼻唇沟施用如下新制备的混合物(盲样)来评估cl-包含31. 6ppm辣椒素的0/W乳液，c2-包含31. 6ppm辣椒素和1重量％外消旋反式-4-叔丁基环己醇(纯度>99%)的0/W乳液，和对照样品-PBS。第1天相比于对照样品评估样品c2。第2天相比于对照样品评估样品Cl。3分钟后按与实施例 1. 2中相同的评分等级评价刺痛和烧灼作用。TRPVl拮抗剂(反式-4-叔丁基环己醇)按该评分等级得到的平均评分为2. 95(安慰剂0. 35)并以高显著性(ρ < 0. 001)抑制/缓解了刺痛和烧灼感二者。反式-4-叔丁基环己醇关于抑制/缓解刺痛、烧灼、麻刺、瘙痒和皮肤紧绷的所有感觉之综合的评分以非常高的显著性(P < 0. 0001)得到确认。
当使用皮肤增白剂(例如WO 2007/077260中所述的间苯二酚衍生物)代替辣椒素作为激动剂时得到了相似的结果，该皮肤增白剂在参与该研究的20名志愿者的敏感皮肤上均诱发了刺痛感。实施例2 根据本发明的浓缩组合物
CC-I (重量％)CC-2 (重量％)CC-3 (重量％)CC-4 (重量％)CC-5 (重量％)CC-6 (重量％)CC-7 (重量％)反式-4-叔丁基环己醇22.5033.3330.0038.5025.0035.5028.501,2-丁二醇77.50-----31.50-1,2-戊二醇-66.6735.00-75.0050.0040.001,2-己二醇--35.00--14.50-二丙二醇---61.50-制剂实施例1-10 具有皮肤刺激缓解作用的根据本发明的包含反式-4-叔丁基环己醇的制剂制剂实施例1 亮肤日霜0/W制剂实施例2 含植物提取物的皮肤舒缓露0/W制剂实施例3 晒后修护霜制剂实施例4:体用喷剂制剂实施例5 防晒露(0/W)，广谱防护制剂实施例6 :ff/0晚霜制剂实施例7 香波制剂实施例8:自晒黑霜制剂实施例9 屏障修复霜0/W
制剂实施例10 止汗/除臭滚珠制剂实施例1-10中使用了如下香味剂“WHITE” 香味剂“WHITE” 具有白花气味的芳香油
组分/名称重量份醋酸苄酯60. 00香茅醇乙酸酯60. 00兔耳草醛(2-甲基-3- (4-异丙苯基)丙醛)20. 00二丙二醇(DPG)60. 00乙基芳樟醇40. 00
权利要求
1.反式-4-叔丁基环己醇用作皮肤刺激缓解剂的用途，特别是a)缓解或减轻刺痛、烧灼、麻刺、瘙痒和皮肤紧绷中的一种或更多种人皮肤感觉，b)作为TRPVl拮抗剂，或c)用于制备用于治疗或防止皮肤刺激的化妆品或药物组合物。
2.一种用于缓解人皮肤刺激、优选适合在人皮肤上局部施用的化妆品组合物，所述组合物包含如下组分或由如下组分组成a)占所述组合物总重量的0.1-4. 5重量％、优选0. 25-4. 0重量％、更优选0. 375-3. 0 重量％、甚至更优选0. 5-2. 5重量％、最优选0. 6-2重量％的反式-4-叔丁基环己醇或其化妆品或药学可接受的盐，特别是Na+、K+、NH4 Mg2+或Ca2+盐，和b)一种或更多种化妆品可接受的载体，优选不同于水或乙醇的化妆品可接受的载体。
3.根据权利要求2的组合物，其中反式-4-叔丁基环己醇与顺式-4-叔丁基环己醇(如果存在的话)的重量比为75 25或更高，优选高于80 20，更优选高于90 10，最优选高于95 5。
4.根据权利要求2或3的组合物，其中所述一种或更多种化妆品可接受的载体b)优选选自(i)具有3-10个碳原子的(链烷)二醇，优选选自1，2_丙二醇、2-甲基丙烷-1，3-二醇、1，2- 丁二醇、1，3- 丁二醇、1，2-戊二醇、1，3-戊二醇、1，5-戊二醇、2，4-戊二醇、2-甲基戊烷-2，4-二醇、1，2-己二醇、1，6-己二醇、1，2-辛二醇、二丙二醇，优选1，2_ 丁二醇、1， 2-戊二醇和/或二丙二醇，和/或( -1)具有6-36个碳原子的酯，优选单酯、二酯或三酯，优选选自邻苯二甲酸二乙酯、 2，6_萘二甲酸二乙基己酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、油酸异丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸异辛酯、硬脂酸异壬酯、异壬酸异壬酯、3， 5，5_三甲基己酸3，5，5_三甲基己酯、异壬酸2-乙基己酯、3，5，5_三甲基己酸2-乙基己酯、2-乙基己酸2-乙基己酯、棕榈酸2-乙基己酯、月桂酸2-乙基己酯、硬脂酸2-己基癸酯、乙基己酸鲸蜡硬脂醇酯、庚酸硬脂醇酯、辛酸硬脂醇酯、棕榈酸2-辛基十二醇酯、油酸油醇酯、芥酸油醇酯、油酸瓢儿菜醇酯、芥酸瓢儿菜醇酯、异硬脂酸2-乙基己酯、异壬酸异十三醇酯、椰油酸2-乙基己酯、苯甲酸C12_15-烷基酯、棕榈酸鲸蜡醇酯、柠檬酸三乙酯、三醋精(三乙酰柠檬酸酯)、苯甲酸苄酯、乙酸苄酯、植物油(优选橄榄油、向日葵油、豆油、花生油、菜籽油、杏仁油、棕榈油、椰子油、棕榈仁油)和甘油三酯，特别是硬脂酸甘油酯、三异壬酸甘油酯、月桂酸甘油酯或具有相同或不同WC6-Cltl脂肪酸基团的甘油三酯(所谓的中链甘油三酯，特别是辛酸/癸酸甘油三酯如辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯)，和/或( -2)支化和非支化烷基或烯基醇，优选选自癸醇、癸烯醇、辛醇、辛烯醇、十二烷醇、 十二烯醇、辛二烯醇、癸二烯醇、十二碳二烯醇、油醇、蓖麻油醇、瓢儿菜醇、硬脂醇、异硬脂醇、鲸蜡醇、月桂醇、肉豆蔻醇、花生醇、亚油醇、亚麻醇、己基癸醇、辛基十二烷醇(特别是 2-辛基-1-十二烷醇)、鲸蜡硬脂醇和山嵛醇，和/或( -3)具有6-M个碳原子的支化和非支化烃和蜡、环状或线形硅油和二烷基醚，优选选自霍霍巴油、异二十烷、二辛基醚、矿物油、矿脂、角鲨烷、角鲨烯、环聚甲基硅氧烷、十甲基环五硅氧烷、十一甲基环三硅氧烷、聚二甲基硅氧烷和聚(甲基-苯基硅氧烷。
5.根据权利要求2-4中的任一项的组合物，所述组合物还包含一种或更多种优选ClogP值至少为3、优选至少为4、更优选至少为5的香味剂材料，所述香味剂材料优选选自 α -戊基肉桂醛、α -己基肉桂醛、异丁酸2-苯氧基乙酯、二氢茉莉酮酸甲酯、4，6，6，7，8， 8-六甲基-1，3，4，6，7，8-六氢环戊[g]苯并吡喃、水杨酸苄酯、2-甲基-3-(4-叔丁基苯基)丙醛、4，7-桥亚甲基-3a, 4，5，6，7，7a-六氢-5-茚基乙酸酯和/或4，7-桥亚甲基-3a, 4，5，6，7，7a-六氢-6-茚基乙酸酯、乙酸苏合香酯、八氢_2，3，8，8-四甲基-2-萘乙酮和/ 或2-乙酰基-1，2，3，4，6，7，8-八氢_2，3，8，8-四甲基萘、水杨酸己酯、乙酸4-叔丁基环己酯、乙酸2-叔丁基环己酯、α -紫罗兰酮、4- (4-羟基-4-甲基戊基)-3-环己烯醛、(E)-和 /或(Z) -3-甲基环十五烯-5-酮、15-环十五烯-11-内酯和/或15-环十五烯-12-内酯、 15-环十五内酯、1-(5，6，7，8_四氢-3，5，5，6，8，8-六甲基-2-萘基)乙酮、巴西酸乙二醇酯、2-乙基-4- (2，2，3-三甲基-3-环戊烯-1-基)-2- 丁烯-1-醇、α -檀香醇、2，2- 二甲基-3- (3-甲基苯基)-丙醇、庚酸烯丙酯、4-甲基苯乙酮、(4aR, 5R，7aS, 9R)-八氢-2，2，5， 8，8，9a-六甲基-4H-4a, 9-亚甲基奥并(5，6_d)-1，3- 二氧杂环戊烯)、1_ (2，2，6-三甲基环己基)己-3-醇、苄基丙酮、肉桂酸甲酯、3a，6，6，9a-四甲基十二氢萘并[2，l_b]呋喃。
6.根据权利要求2-5中的任一项的组合物，还包含一种或更多种为皮肤提供益处的活性物，特别是其他皮肤刺激缓解或皮肤舒缓剂，优选选自适于化妆品和/或皮肤病学应用的抗炎剂、生理清凉剂、减轻发痒的化合物和/或减轻发红的化合物，其中所述一种或更多种活性物优选选自(i)皮质类固醇类型的留体抗炎物质，特别是氢化可的松、氢化可的松衍生物如氢化可的松17- 丁酸酯、地塞米松、磷酸地塞米松、甲基强的松龙或可的松；和/或( )非留体抗炎物质，特别是昔康类如吡罗昔康或替诺昔康，水杨酸盐/酯如阿司匹林、水杨酰水杨酸、solprin或芬多沙，乙酸衍生物如双氯芬酸、芬氯酸、消炎痛、舒林酸、托美汀或c 1 indanac，灭酸酯类如甲灭酸酯、甲氯灭酸酯、氟灭酸酯或尼氟灭酸酯，丙酸衍生物如布洛芬、甲氧萘丙酸或苯F恶洛芬，吡唑类如保泰松、羟基保泰松、febrazone或阿扎丙宗； 和/或(iii)减轻发红和/或发痒的天然或天然存在的抗炎物质，特别是甘菊、芦荟、没药类、 茜草类、柳树、柳草、燕麦、金盏花、山金车、金丝桃、金银花、迷迭香、西番莲、金缕梅、姜或紫锥菊的提取物或馏分；和/或(iv)纯物质，优选α-没药醇、芹菜素、芹菜素-7-葡糖苷、姜酚、姜烯酚、姜二醇、脱氢姜二酮、姜酮酚、天然燕麦蒽酰胺、非天然燕麦蒽酰胺(优选二氢燕麦蒽酰胺D)、乳香酸、植物甾醇类、甘草甜素、甘草黄酮和甘草查尔酮A ；和/或(ν)皮肤护理剂，优选皮肤保湿调节剂或皮肤修复剂，优选选自乳酸钠、脲和衍生物、甘油、丙二醇、1，2-戊二醇、1，2-己二醇和1，2-辛二醇、胶原蛋白、弹性蛋白或透明质酸、二酰基己二酸酯、矿脂、尿刊酸、卵磷脂、尿囊素、泛醇、植三醇、番茄红素、(假_)神经酰胺类[优选神经酰胺2、羟丙基双棕榈酰胺ΜΕΑ、鲸蜡氧丙基甘油基甲氧丙基肉豆蔻酰胺、N-(l-十六烷酰)-4-羟基-L-脯氨酸(1-十六烷基)酯、羟乙基棕榈氧基羟丙基棕榈酰胺]、鞘糖脂类、胆固醇、植物留醇类、壳聚糖、硫酸软骨素、羊毛脂、羊毛脂酯类、氨基酸、维生素E和衍生物(优选生育酚、醋酸生育酚)、α-羟基酸(优选柠檬酸、乳酸、苹果酸)及其衍生物、单糖、二糖和低聚糖(优选葡萄糖、半乳糖、果糖、甘露糖、左旋糖和乳糖)、多糖(例如葡聚糖，特别是来自燕麦的1，3-1，4- β -葡聚糖)、α -羟基脂肪酸、三萜酸(例如桦木酸或乌索酸)和藻类提取物；和/或(vi)生理清凉剂，优选选自薄荷酮甘油缩酮、乳酸薄荷酯(优选乳酸1-薄荷酯，特别是1-乳酸1-薄荷酯)、取代的薄荷基-3-羧酰胺(例如薄荷基-3-羧酸N-乙酰胺、Να- (L-薄荷烷羰基)甘氨酸乙酯、2-异丙基-Ν-2，3-三甲基丁酰胺、取代的环己烷羧酰胺、3-薄荷氧基丙烷-1，2- 二醇、碳酸2-羟乙基薄荷酯、碳酸2-羟丙基薄荷酯、N-乙酰甘氨酸薄荷酯、异胡薄荷醇、羟基羧酸薄荷酯(例如3-羟基丁酸薄荷酯)、琥珀酸单薄荷酯、戊二酸单薄荷酯、2-巯基环癸酮、2-吡咯烷-5-酮羧酸薄荷酯、2，3-二羟基-对-薄荷烷、3，3，5-三甲基环己酮甘油酮缩醇、3，6- 二-和-三氧杂烷羧酸3-薄荷酯、甲氧基乙酸3-薄荷酯和icilin。
7.根据权利要求2-6中的任一项的组合物，其中所述一种或更多种活性物选自(iii)甘菊、芦荟、燕麦、金盏花、山金车、金银花、迷迭香、金缕梅、姜或紫锥菊的提取物或馏分；和/或(iv)α -没药醇、姜酚、姜烯酚、姜二醇、脱氢姜二酮、姜酮酚、天然燕麦蒽酰胺、非天然燕麦蒽酰胺(优选二氢燕麦蒽酰胺D)、乳香酸、植物留醇类、甘草甜素和甘草查尔酮A ；和/ 或(ν)脲、透明质酸、尿囊素、泛醇、羊毛脂、α -羟基酸(优选柠檬酸、乳酸)、维生素E和衍生物(优选生育酚、醋酸生育酚)。
8.根据权利要求2-7中的任一项的组合物，其中所述组合物选自用于治疗、保护、护理和清洁皮肤和/或头发或用作彩妆产品、优选用作驻留型产品的化妆品产品，更优选呈如下形式或选自如下产品醇或水/醇溶液、分散体、悬浮体、乳液(优选W/0、0/W或多重乳液、PIT乳液、乳液泡沫、微乳液、纳米乳液、皮克林乳液类型的霜、露或奶)、软膏、糊料、 凝胶(优选水凝胶、水分散凝胶、油凝胶)、香脂、浆液、粉、擦巾、淡香水、科隆香水、香料、 棒、滚珠、(泵式)喷剂、气溶胶、驻留型皮肤护理组合物(优选面部护理组合物)、驻留型昆虫驱避组合物、防晒组合物、亮肤组合物、自晒黑组合物、晒后修复制剂、剃须或剃须后组合物、脱毛组合物、头发护理组合物(优选调理剂、发露、生发剂、造型霜、润发脂、造型助剂 (优选凝胶或蜡))、装饰性化妆品组合物(优选扑面粉、眼睑膏、眼线笔、唇膏)、除臭剂和/ 或止汗剂组合物。
9.一种包含如下组分或由如下组分组成的浓缩组合物 -5-55重量％、优选15-40重量％的反式-4-叔丁基环己醇，-优选总量为7. 5重量％或更高、更优选至少12. 5重量％、甚至更优选25-95重量％、 最优选总量为至少40重量％、最优选总量为60-85重量％的一种或更多种具有3-10个碳原子的(链烷)二醇，其优选选自1，2_丙二醇、2-甲基丙烷-1，3-二醇、1，2_ 丁二醇、1，3-丁二醇、1，2-戊二醇、1，3-戊二醇、1，5-戊二醇、2，4-戊二醇、2-甲基-戊烷_2，4- 二醇、 1,2-己二醇、1，6-己二醇、1，2-辛二醇、二丙二醇，优选1，2-丁二醇、1，2-戊二醇和/或二丙二醇，其中任选并优选反式-4-叔丁基环己醇与顺式-4-叔丁基环己醇(如果存在的话)的重量比为75 25或更高、优选高于80 20、更优选高于90 10、最优选高于95 5。
10.一种特别是用于治疗或预防人皮肤刺激或用于治疗疼痛病症的药剂(药物组合物)，以有效量、优选以占所述药剂总重量的0. 1-20重量％、优选0. 5-10重量％的量包含反式-4-叔丁基环己醇或其药学可接受的盐特别是Na+、K+、NH4 Mg2+或Ca2+盐。
11.一种用于预防和/或治疗人皮肤刺激的化妆品或治疗学方法，所述方法包括步骤 -提供反式-4-叔丁基环己醇或其化妆品或药学可接受的盐特别是Na+、K+、NH4+、Mg2+或Ca2+盐，或提供根据权利要求2-10中任一项的组合物或药剂，-向未受刺激的(预防)或受刺激的(治疗)皮肤施用有效量的反式-4-叔丁基环己醇、所述组合物或所述药剂，-所述施用优选在所述皮肤上保留至少5分钟、更优选至少10分钟(“驻留型产品”)。
12.根据权利要求2-9中任一项组合物或根据权利要求10的药剂出于医学和/或非医学目的用于预防皮肤刺激和/或用于治疗皮肤刺激的用途。
13.根据权利要求9的组合物用于制备化妆品制剂或产品或用于制备药剂的用途。
14.根据权利要求2-9中任一项的制剂或组合物或根据权利要求10的药剂用于缓解、 消除或抑制物质或物质混合物的皮肤刺激作用的用途。
15.一种用于预防物质或物质混合物的皮肤刺激作用或用于缓解、消除或抑制物质或物质混合物的皮肤刺激作用的方法，所述方法包括如下步骤-提供具有皮肤刺激作用的物质或物质混合物，-提供反式-4-叔丁基环己醇或其化妆品或药学可接受的盐特别是Na+、K+、NH4+、Mg2+或 Ca2+盐，或提供根据权利要求2-10中任一项的组合物或药剂，-将所提供的后两种组分与所述具有皮肤刺激作用的物质或物质混合物合在一起，以使所述皮肤刺激作用得到缓解、消除或抑制并形成根据权利要求2-9中任一项的组合物或根据权利要求10的药剂。
全文摘要
本发明主要涉及反式-叔丁基环己醇用作皮肤刺激缓解剂的用途以及包含反式-叔丁基环己醇作为皮肤刺激缓解剂的具有皮肤刺激缓解作用的组合物(制剂)。
文档编号A61K31/045GK102448450SQ200980159616
公开日2012年5月9日 申请日期2009年4月9日 优先权日2009年4月9日
发明者克劳迪娅·戈曼, 加布里埃莱·菲尔哈伯, 安特耶·法伊弗, 海科·厄特林, 迈克尔·克龙, 霍尔格·青克 申请人:西姆莱斯有限公司